吃葡萄不吐葡萄籽？中國課題組發(fā)現(xiàn)Senolytics抗衰藥物新秀
以槲皮素、漆黃素為首的Senolytics被認(rèn)為是抗衰界最有前途的藥物之一，能夠清除衰老細(xì)胞。由中科院上海營養(yǎng)與健康研究所孫宇研究為首，我國科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)，某種葡萄籽中提取出的一種物質(zhì)，能靶向清除衰老細(xì)胞，給小鼠延壽了64.2%[1]。
該項(xiàng)研究發(fā)表在一線期刊Nature旗下Nature Metabolism，這是中國科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)的，堪稱目前效果最強(qiáng)的天然Senolytics！
不是蘋果籽，不是西瓜籽，為什么是葡萄籽？
孫宇教授團(tuán)隊(duì)用植物化學(xué)數(shù)據(jù)庫（PDMA）篩選出了幾種由抗衰老劑組成的候選藥物，其中就包括葡萄籽提取物GSE，還有已經(jīng)被證實(shí)有抗衰功效的槲皮素（配合達(dá)沙替尼使用）和漆黃素。
實(shí)驗(yàn)使用GSE處理含有典型衰老相關(guān)分泌表型SASP的細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)在較低濃度（0.1875微克/毫升）范圍內(nèi)GSE降低了SASP分子特征的表達(dá)，活化了核因子NF-κB復(fù)合物（一種促炎表型的關(guān)鍵介質(zhì)）。在較高濃度下（3.7500微克/毫升）GSE促進(jìn)了衰老細(xì)胞中線粒體ROS的產(chǎn)生，通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和線粒體應(yīng)激來殺死衰老細(xì)胞。并且這個(gè)影響是靶向衰老細(xì)胞而增殖細(xì)胞不受影響。
圖注：用GSE處理的衰老細(xì)胞生存能力（CTRL為正常增殖細(xì)胞，SEN為衰老細(xì)胞）
PCC1——GSE發(fā)揮抗衰作用的主力
該研究通過多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GSE的抗衰主力是PCC1即原花青素1，PCC1介導(dǎo)的衰老細(xì)胞消除主要是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡進(jìn)行。PCC1是通過什么機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來清除衰老細(xì)胞呢？孫宇教授團(tuán)隊(duì)也進(jìn)行了全面的研究。
研究團(tuán)隊(duì)用PCC1處理衰老細(xì)胞之后發(fā)現(xiàn)ROS水平升高，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明PCC1觸發(fā)衰老細(xì)胞中的線粒體功能障礙，增強(qiáng)了細(xì)胞色素c的釋放和p53在線粒體基質(zhì)中的易位，下調(diào)了線粒體膜電位（Δψm），這幾種因素都與細(xì)胞凋亡有關(guān)。也就是說，PCC1誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡與ROS產(chǎn)生增強(qiáng)和線粒體功能障礙有關(guān)。
清除了衰老細(xì)胞對壽命有影響嗎？別著急，研究團(tuán)隊(duì)接著探究了這一問題。
對植入衰老細(xì)胞的小鼠進(jìn)行PCC1治療發(fā)現(xiàn)：在幼年小鼠中，PCC1治療可以防止最大行走速度，懸掛耐力和握力的下降；中年小鼠中，PCC1提高了小鼠的存活率，降低了死亡風(fēng)險(xiǎn)。也就是說，PCC1治療可以去除衰老細(xì)胞，緩解身體功能障礙。
圖注：PCC1增強(qiáng)了衰老小鼠的最大步行速度（d），懸掛耐力（e），握力（f），跑步機(jī)耐力（g）和每日活動(dòng)（h）
另外還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過PCC1處理后的WBI（全身輻射照射）衰老小鼠體內(nèi)的衰老標(biāo)志物和關(guān)鍵SASP因子的表達(dá)降低，恢復(fù)了WBI損傷的運(yùn)動(dòng)能力和肌肉力量，提高了小鼠生存率。并且PCC1治療組的小鼠平均壽命比對照組長64.2%！這無疑說明了PCC1可以維持老年小鼠的身體機(jī)能并延長存活期。
圖注：PCC 1延長了輻射衰老小鼠的治療后生存時(shí)間（l）和全壽命生存時(shí)間（m）
除了抗衰，PCC1還有這個(gè)作用
該研究還發(fā)現(xiàn)，PCC1對治療腫瘤似乎也有一定作用。接受PCC1和MIT（米托蒽醌，一種化療藥物）聯(lián)合給藥的小鼠比MIT單獨(dú)給藥的小鼠腫瘤大小減少更多，并且顯示出最長的中位生存期，比單獨(dú)使用MIT治療的小鼠存活期延長至少48.1%。
MIT給藥誘導(dǎo)小鼠腫瘤組織中出現(xiàn)大量衰老細(xì)胞，衰老細(xì)胞經(jīng)常在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生SASP來增加治療耐藥性。但是PCC1可以通過清除衰老細(xì)胞，降低SASP使得腫瘤耐藥性降低。這意味著PCC1和抗腫瘤藥的聯(lián)用也許可以降低腫瘤患者的耐藥性，加速腫瘤的消退。
圖注：PCC1和MIT聯(lián)合給藥降低了基質(zhì)細(xì)胞中的SASP表達(dá)
圖注：PCC和MIT聯(lián)合給藥延長了晚期腫瘤發(fā)展后小鼠的存活期
總而言之，葡萄籽提取物的成分之一PCC1不僅能通過維持身體機(jī)能延長壽命，而且能改善腫瘤耐藥性，促進(jìn)腫瘤消退。并且這兩項(xiàng)功能在小鼠身上表現(xiàn)突出（延壽效果堪稱目前Senolytics藥物最強(qiáng)），這樣良好的表現(xiàn)不得不讓我們期待它在人體上的效果。
——TIMEPIE——
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參考文獻(xiàn)
[1] Xu, Q., Fu, Q., Li, Z. et al. The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice. Nat Metab 3, 1706–1726 (2021). https://doi.org/10.1038/s42255-021-00491-8
