計(jì)算輔助設(shè)計(jì)新分子有潛力加速藥物發(fā)現(xiàn)。最近有幾個(gè)生成模型旨在為特定蛋白質(zhì)靶點(diǎn)創(chuàng)造新分子。然而，藥物開發(fā)中一個(gè)限制速度的步驟是分子優(yōu)化，由于同時(shí)優(yōu)化多個(gè)分子性質(zhì)的挑戰(zhàn)，這可能需要幾年時(shí)間。我們開發(fā)了一種解決特定分子優(yōu)化問題的方法：在硅中擴(kuò)展一個(gè)小的、類似片段的起始分子，固定在蛋白質(zhì)口袋中，使之成為與已知藥物具有相似物理化學(xué)特性的較大分子。使用數(shù)據(jù)高效的基于E(3)等變神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和三維原子點(diǎn)云表示，我們的模型學(xué)習(xí)如何通過識(shí)別途中產(chǎn)生的逼真中間體，將新的分子片段連接到不斷增長的結(jié)構(gòu)上。該方法始終生成化學(xué)有效的分子，并將蛋白質(zhì)口袋的所有相關(guān)三維空間信息納入考慮。此框架通過多個(gè)針對(duì)結(jié)合親和力、合成便利性和溶解度的性質(zhì)評(píng)估表明，能夠產(chǎn)生有前景的分子?？傮w而言，我們證明了在條件為蛋白質(zhì)口袋的情況下，基于三維分子結(jié)構(gòu)的擴(kuò)展是可行的，同時(shí)保持良好的藥物樣物理化學(xué)特性，并開發(fā)了一個(gè)能夠加速藥物化學(xué)師工作的工具。

藥物的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)旨在尋找治療人類疾病的新分子。這些分子與目標(biāo)蛋白質(zhì)和人體其他生物分子結(jié)合并控制其活性。然而，藥物發(fā)現(xiàn)過程長且昂貴?？赡艿姆肿涌臻g會(huì)一次又一次地進(jìn)行探索和篩選，以便找出最有可能成為有效治療藥物的候選分子。將化學(xué)搜索過程從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移到筆記本電腦上能夠顯著降低創(chuàng)造新藥所需的資金、時(shí)間和人力工作量。雖然許多計(jì)算工具專注于識(shí)別初始候選分子的第一步，但這些分子的優(yōu)化是藥物發(fā)現(xiàn)中限制速度的一個(gè)步驟，可能需要數(shù)年時(shí)間。

在這項(xiàng)工作中，我們專注于一項(xiàng)特定的分子優(yōu)化任務(wù)：將一個(gè)綁定在蛋白質(zhì)口袋中的小型類片段起始分子擴(kuò)展成更大、更具藥物特性的分子。這個(gè)任務(wù)是分子優(yōu)化中的一個(gè)常見挑戰(zhàn)（Schneider & Fechner, 2005）?？梢允褂没谄蔚暮Y選策略（NMR、X射線晶體學(xué)、虛擬篩選）和天然分子（激素、肽）來提供片段與三維蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)合的起始方向。擴(kuò)展這些類片段分子會(huì)得到更理想的藥物性質(zhì)，例如與蛋白質(zhì)靶點(diǎn)的親和力和特異性增加，與蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)的相互作用增強(qiáng)（Kuntz et al., 1999; Kenny, 2019; Hopkins et al., 2006）。然而，這個(gè)任務(wù)具有挑戰(zhàn)性，通常成本較高的原因有幾個(gè)。許多性質(zhì)必須同時(shí)優(yōu)化，其中一些對(duì)化學(xué)家和算法來說預(yù)測(cè)都具有挑戰(zhàn)性。這些性質(zhì)包括與靶蛋白結(jié)合（親和力）、水和脂肪中的溶解度、分子大小和合成難度。當(dāng)分子符合這些性質(zhì)的可接受范圍時(shí)，它們變成“類似藥物”（Bickerton et al., 2012）。此外，化學(xué)空間巨大，不可能全面枚舉；我們需要搜索策略以生成藥物化學(xué)師能夠使用的有用候選分子列表。人工智能代理有潛力高效解決每個(gè)問題，并利用快速增長的分子數(shù)據(jù)集，而不同于手工設(shè)計(jì)的方法。

不幸的是，當(dāng)前的機(jī)器學(xué)習(xí)方法在分子生成方面不適用于這個(gè)任務(wù)。許多生成模型旨在產(chǎn)生全新的分子，而不是明確擴(kuò)展初始候選配體（配體是可以結(jié)合蛋白質(zhì)的分子）。基于變分自編碼器的方法可以生成與輸入分子相關(guān)的多樣性分子，但在生成大于輸入分子的分子方面表現(xiàn)出困難（Masuda et al., 2020）。另一個(gè)挑戰(zhàn)是許多方法不會(huì)在蛋白質(zhì)口袋的上下文中生成配體，并根據(jù)僅基于分子的度量進(jìn)行評(píng)估，忽略了與蛋白質(zhì)的相互作用。最近實(shí)驗(yàn)技術(shù)和計(jì)算工具，如AlphaFold的突破性改進(jìn)，使得蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)更易獲取；這些結(jié)構(gòu)信息應(yīng)該被利用（Varadi et al., 2021）。

為了解決這些問題，我們提出了一個(gè)基于行為克隆的三維、口袋感知的配體擴(kuò)展框架。首先，我們將生成過程表示為3D空間中的一系列步驟，其中我們將新的分子片段附加到不斷增長的種子分子上。我們經(jīng)過精心策劃的片段庫簡化了可能的操作，同時(shí)保持表達(dá)能力。為了選擇要添加的片段和片段的幾何形狀，我們將這個(gè)步驟序列作為一個(gè)監(jiān)督學(xué)習(xí)問題來處理，通過分子篩選從一個(gè)精心策劃的配體-蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)（“專家”分子）數(shù)據(jù)集中生成狀態(tài)-行動(dòng)對(duì)的合成軌跡。然后，我們學(xué)習(xí)使用E(3)等變神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來預(yù)測(cè)和評(píng)分以3D原子點(diǎn)云表示的狀態(tài)的行動(dòng)。該架構(gòu)允許我們將配體和蛋白質(zhì)口袋的幾何形狀結(jié)合起來。這種健壯的方法不需要獎(jiǎng)勵(lì)函數(shù)，只生成有效的分子（遵循適當(dāng)?shù)膬r(jià)鍵規(guī)則），并在編碼步驟中包含所有相關(guān)的三維空間信息。

我們根據(jù)12種分子特性對(duì)擴(kuò)展配體進(jìn)行評(píng)估，其中幾種特性是我們研究獨(dú)有的，涉及親和力、合成便利性和親水性。我們將我們的性能與根據(jù)最先進(jìn)的對(duì)接函數(shù)選擇行動(dòng)的代理進(jìn)行比較。引人注目的是，我們的代理能夠生成與專家分子（我們精心策劃的數(shù)據(jù)集中的已知配體）的屬性分布相匹配的配體。這是令人驚訝的，因?yàn)槲覀兊拇韽奈匆庾R(shí)到這些最終性質(zhì)，只在中間狀態(tài)上接受訓(xùn)練。我們的方法還具有其他幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。我們能夠從相對(duì)較少的獨(dú)立訓(xùn)練樣本（4000個(gè)蛋白質(zhì)-配體對(duì)）中學(xué)習(xí)復(fù)雜的任務(wù)。其次，我們的方法是可解釋的；代理的行為通常與化學(xué)家的直覺和基本物理原理一致。因此，我們的學(xué)習(xí)框架和相關(guān)數(shù)據(jù)集在配體優(yōu)化的各種任務(wù)中可能非常有用。