腫瘤自然療法老師

“為什么我會(huì)得腫瘤呢？”

這幾乎是每一位確診腫瘤的患者，都會(huì)問(wèn)的一個(gè)問(wèn)題。

而腫瘤形成的原因之一，是腫瘤細(xì)胞自身的修飾和腫瘤微環(huán)境的改變，從而躲避過(guò)人體免疫機(jī)制，逐漸形成的。這就是腫瘤免疫逃逸。

那么，腫瘤細(xì)胞是如何“躲避過(guò)”人體免疫機(jī)制的？

我們需要先了解，腫瘤細(xì)胞是如何完成一場(chǎng)免疫逃逸的。

腫瘤細(xì)胞極其聰明，為了能夠逃過(guò)人體免疫的“眼睛”（識(shí)別）。會(huì)降低自己腫瘤特異性識(shí)別抗原，從而逃避免疫細(xì)胞的攻擊。

其次它會(huì)散發(fā)一些免疫抑制因子，“圍捕” T 淋巴細(xì)胞，讓其失活；或是抑制效應(yīng) T 淋巴細(xì)胞的激活，從人體免疫的“眼皮子底下溜走”。從而獲得自由，再選擇一個(gè)適合居住的環(huán)境。這就是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

這兩種手段，就是腫瘤存活和發(fā)展的重要策略。

所以，即便是目前常用來(lái)治療癌癥的免疫療法，包括研究熱門(mén)免疫檢查點(diǎn)療法效果也因此受到限制。

與直接治療的免疫抑制劑相比，近年來(lái)的熱點(diǎn)——菌菇多糖，具有作用靶點(diǎn)多而全面的優(yōu)勢(shì)。

《微生物學(xué)報(bào)》中表述：食藥用菌作為傳統(tǒng)中藥治療藥物，具有調(diào)節(jié)人體免疫力和抑制腫瘤生長(zhǎng)的功能，其活性成分包括多糖、萜類(lèi)物質(zhì)、麥角甾醇、有機(jī)酸和酚類(lèi)等。

研究中發(fā)現(xiàn)，食藥用菌萜類(lèi)及甾醇類(lèi)物質(zhì)有效地抑制腫瘤增殖、遷移和侵染，具有明顯的抗腫瘤作用，并發(fā)現(xiàn)多糖主要通過(guò)免疫調(diào)節(jié)的途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境具有明顯的正向調(diào)控作用。

國(guó)內(nèi)目前已經(jīng)上市的多糖類(lèi)藥物，大多作為免疫增強(qiáng)劑整體增強(qiáng)機(jī)體免疫功能(表 1)。

?（表一）

但隨著對(duì)菌菇多糖免疫功能的深入研究，及腫瘤免疫技術(shù)和手段的優(yōu)化，研究表明：菌菇多糖可以通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)微環(huán)境內(nèi) T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別能力，抑制腫瘤免疫逃逸發(fā)揮抗腫瘤功效。

菌菇多糖輔助免疫系統(tǒng)，“包抄”腫瘤細(xì)胞

菌菇多糖對(duì)腫瘤治療與現(xiàn)代免疫療法有很多相通之處，如：

調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面特異性識(shí)別抗原從而激活或抑制某類(lèi)免疫細(xì)胞，改善腫瘤微環(huán)境逆轉(zhuǎn)免疫逃逸現(xiàn)象，改善機(jī)體免疫狀態(tài)從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

?

菌菇多糖從三個(gè)方面輔助免疫系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的“包抄與抓捕”：

?第一個(gè)方面?

?調(diào)節(jié)人體免疫檢查點(diǎn)?

1992年日本科學(xué)家本庶佑團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn) PD-1 屬于免疫負(fù)調(diào)控因子。

它可以阻斷腫瘤細(xì)胞表面免疫下調(diào)因子與淋巴細(xì)胞之間的信號(hào)通路，恢復(fù)機(jī)體免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別能力。

而菌菇多糖，可以直接通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞，或淋巴細(xì)胞表達(dá)多種免疫負(fù)調(diào)控因子，幫助淋巴細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞，達(dá)到抑制腫瘤的目的。

并且，這些理論都在實(shí)驗(yàn)研究中，一一得到驗(yàn)證。有研究發(fā)現(xiàn)：

香菇多糖可以下調(diào)腫瘤細(xì)胞表面 PD-L1 蛋白的表達(dá)水平，來(lái)刺激腫瘤特異性適應(yīng)性免疫應(yīng)答，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的化學(xué)敏感性，延長(zhǎng)癌癥患者的生存率，這也被認(rèn)為是化學(xué)免疫療法的協(xié)同機(jī)制。

靈芝孢子粉多糖可以顯著降低脾臟以及腫瘤微環(huán)境中，淋巴細(xì)胞免疫檢查點(diǎn) PD-1、CTLA-4 的表達(dá)，且靈芝孢子粉多糖與化療藥物紫杉醇聯(lián)合使用時(shí)，顯著地抑制了腫瘤微環(huán)境中免疫檢查點(diǎn)(PD-1 和 Tim-3)的表達(dá)，恢復(fù)了腫瘤微環(huán)境中腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)的特異性識(shí)別及殺傷功能，有效緩解紫杉醇的毒副作用。

總而言之，基于多糖結(jié)構(gòu)及成分等特點(diǎn)，推測(cè)多糖可以直接結(jié)合到細(xì)胞表面受體，通過(guò)下調(diào)腫瘤以及淋巴細(xì)胞表面免疫負(fù)調(diào)控因子的表達(dá)，并協(xié)同化療藥物治療，增強(qiáng)化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性，促進(jìn)機(jī)體的免疫應(yīng)答，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤的清除率，這也表明菌菇多糖有望從一定程度上逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞通過(guò)免疫檢查抗原引起的免疫逃逸，恢復(fù)機(jī)體的免疫功能。

?第二個(gè)方面?

?促進(jìn)主要組織?

?相容性復(fù)合體?

主要組織相容性復(fù)合體(MHC)，又稱(chēng)白細(xì)胞抗原(HLA)系統(tǒng)，位于免疫功能相關(guān)基因最集中、基因密度最高、多態(tài)性最豐富、與疾病關(guān)聯(lián)最密切的一個(gè)區(qū)域，包含了MHC I類(lèi)分子以及MHC II類(lèi)分子，其主要作用是遞呈外源性抗原參與機(jī)體的免疫反應(yīng)。

腫瘤抗原只有在與免疫細(xì)胞表面MHC 類(lèi)分子結(jié)合后，才能為免疫細(xì)胞所識(shí)別和有效殺傷。

隨著腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與進(jìn)化，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)改變 MHC 類(lèi)的表達(dá)進(jìn)而減少 T 細(xì)胞識(shí)別，因此，通過(guò)增強(qiáng)免疫細(xì)胞表面 MHC 和共刺激分子，有助于抑制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別。

可以說(shuō)MHC類(lèi)分子在 T 細(xì)胞自身耐受和形成中都起著至關(guān)重要的作用。

而菌菇多糖可以通過(guò)刺激免疫細(xì)胞表面 MHC 類(lèi)分子的表達(dá)，規(guī)避腫瘤細(xì)胞通過(guò)抗原遞呈細(xì)胞如巨噬細(xì)胞等引起的免疫逃逸途徑。研究發(fā)現(xiàn)：

灰樹(shù)花多糖YM-2A 組分可以增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞 MHC II 類(lèi)分子和免疫蛋白 CD86 的表達(dá)以及巨噬細(xì)胞 MHC II類(lèi)的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)促炎因子 CD11b + 的表達(dá)，誘導(dǎo)全身性抗腫瘤 T 細(xì)胞反應(yīng)，抑制免疫逃逸達(dá)到抑制腫瘤的目的。

靈芝多糖具有生物佐劑活性，靈芝多糖 PS-F2 可以刺激樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)表達(dá)成熟標(biāo)記分子 MHC II 和 CD40、CD80、CD86 以方便 T 淋巴細(xì)胞識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，幫助 T 細(xì)胞識(shí)別正?；?。

?第三個(gè)方面?

?調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面?

?跨膜受體Fas因子?

在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞進(jìn)化出許多機(jī)制來(lái)破壞免疫系統(tǒng)，并抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，其中跨膜受體(Fas)與 Fas 配體(FasL)在免疫逃逸中起重要作用，因 Fas 與 Fas 配體(FasL)交聯(lián)后可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡，從而使腫瘤成為機(jī)體的免疫豁免部位而逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。

目前研究發(fā)現(xiàn)，菌菇多糖可通過(guò)不同途徑對(duì)腫瘤細(xì)胞 Fas/FasL 系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。

孟運(yùn)蓮等研究發(fā)現(xiàn)茯苓多糖能增強(qiáng)淋巴細(xì)胞 Fas、Bax 基因的表達(dá)，增加其對(duì)自身或其他免疫細(xì)胞 FasL 的凋亡敏感性，并下調(diào)腫瘤細(xì)胞FasL的表達(dá)而降低其對(duì)Fas/Fasl系統(tǒng)的反擊能力，防止腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，同時(shí)輔助細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

總之，通過(guò)調(diào)節(jié) Fas/FasL 系統(tǒng)來(lái)增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別殺傷作用，抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的反攻擊，這一思路對(duì)進(jìn)一步拓展腫瘤治療的思路和方法具有重要價(jià)值。

最重要的一點(diǎn)，菌菇多糖可調(diào)節(jié)腫瘤的生存環(huán)境！

腫瘤的增殖與生長(zhǎng)，主要由于腫瘤細(xì)胞建立的腫瘤微環(huán)境，腫瘤微環(huán)境包括：腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子及微環(huán)境基質(zhì)。

腫瘤微環(huán)境的重建引起了機(jī)體病理生理反應(yīng)。這個(gè)重建的獨(dú)特網(wǎng)絡(luò)可以利用免疫細(xì)胞的相互作用來(lái)支持腫瘤的代謝和生長(zhǎng)。

菌菇多糖可以靶向腫瘤微環(huán)境、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、降低免疫抑制細(xì)胞對(duì)于免疫細(xì)胞的負(fù)調(diào)控作用從而起到抗腫瘤作用。

此外，腫瘤微環(huán)境內(nèi)是一個(gè)強(qiáng)免疫抑制的環(huán)境，微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞之間分泌的免疫抑制因子可通過(guò)相互作用，不僅促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移，更是腫瘤免疫逃逸的重要途徑。

而菌菇多糖可在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞分泌的免疫抑制因子，阻斷其發(fā)揮作用的免疫抑制通路，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

調(diào)節(jié)腫瘤的生存環(huán)境

菌菇多糖在腫瘤微環(huán)境中可以參與免疫調(diào)控，研究表明香菇多糖能改善腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)、減輕免疫抑制、減少腫瘤細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移及保持正常的免疫應(yīng)答。

蔡慶超等研究發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中Treg 的水平抑制腫瘤免疫逃逸，達(dá)到抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng)的作用。

Kim 調(diào)查了冬蟲(chóng)夏草多糖對(duì)腫瘤微環(huán)境中的樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)的影響。冬蟲(chóng)夏草多糖促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞及抗原呈遞細(xì)胞 MHC 類(lèi)分子和協(xié)同刺激因子如 CD40、CD80、CD86、MHC-I 和 MHC-II 分子的表達(dá)，增強(qiáng)同種異體 T 細(xì)胞刺激，并減少內(nèi)吞作用。

證明冬蟲(chóng)夏草多糖可以通過(guò) TLR4 信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo) DC 成熟，在腫瘤微環(huán)境中可以調(diào)控抑制性免疫細(xì)胞，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的免疫應(yīng)答，抑制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。

近期發(fā)現(xiàn)灰樹(shù)花多糖能抑制腫瘤微環(huán)境中 Tregs增殖，促進(jìn) CD8 + 細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤微環(huán)境中，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境免疫狀態(tài)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。

在腫瘤微環(huán)境中Tregs可以抑制CD8 + 等免疫細(xì)胞激活從而有利于腫瘤免疫逃逸的發(fā)生。菌菇多糖可以通過(guò)調(diào)節(jié) Tregs，激活 CD8 + 細(xì)胞改善腫瘤微環(huán)境免疫狀態(tài)，抑制腫瘤免疫逃逸，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

抑制腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子

腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生多種免疫抑制分子，抑制免疫細(xì)胞的功能，逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊。比如：白細(xì)胞介素10 (IL-10)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 (TGF-β1)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelialgrowth factor，VEGF)為腫瘤細(xì)胞中常見(jiàn)的免疫抑制分子，腫瘤免疫療法的最重要目標(biāo)之一是對(duì)抗抑制性免疫細(xì)胞的這種負(fù)調(diào)控作用。

有研究報(bào)道：香菇多糖聯(lián)合化療藥物治療惡性腫瘤時(shí)，香菇多糖可通過(guò)降低腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子 IL-6、TNF-α 和 TGF-β 的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié) Treg 淋巴細(xì)胞的平衡，抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，從而增強(qiáng)順鉑化療藥物的抗腫瘤作用增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。

靈芝多糖、猴頭菇多糖等均可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-2)分泌水平、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用減輕腫瘤發(fā)生過(guò)程中的免疫抑制作用。

靈芝孢子粉多糖除了能抑制腫瘤細(xì)胞以及 T 淋巴細(xì)胞表面免疫負(fù)調(diào)控因子的表達(dá)，還能抑制 B 淋巴細(xì)胞免疫負(fù)調(diào)控因子的分泌，抑制腫瘤血管生成因子的分泌。

▌權(quán)威出處：《微生物學(xué)報(bào)》期刊2021 年；《食藥用真菌多糖對(duì)腫瘤免疫逃逸調(diào)節(jié)作用機(jī)制研究進(jìn)展》（彭娟娟，李向敏，王涓 ，謝意珍 ，吳清平）