Cushing 綜合征又稱皮質(zhì)醇增多癥

【病因和發(fā)病機(jī)制】

● 本征有下列各型：

1）ACTH 依賴型 Cushing 綜合征

●?垂體ACTH細(xì)胞增生、腺瘤或癌，分泌過量的ACTH特別是直徑<1.0cm 的微腺瘤，引起腎上腺皮質(zhì)增生最為常見(約占80%)。以上3者均稱為 Cushing病。

●?異位ACTH綜合征，主要由支氣管肺癌、甲狀腺髓樣癌、胸腺瘤及類癌等引起。

●?較長時(shí)間使用 ACTH。

●?極少數(shù)病例則是因下丘腦合成或異位分泌CRH過多使垂體分泌大量的ACTH所引起。

2）非ACTH倚賴型Cushing 綜合征

●?腎上腺皮質(zhì)癌和腺瘤，各占5%和 20%左右。

●?雙側(cè)腎上腺小結(jié)節(jié)性增生約占 1%，稱Meador 綜合征，偶爾還可伴 Carney 綜合征(同時(shí)有心房黏液瘤、雀斑等)。，

●?長期使用藥理劑量的皮質(zhì)激素(即醫(yī)源性 Cushing綜合征)。

3)非ACTH受體介導(dǎo)性 Cushing 綜合征

●?包括精氨股升壓素（AVP）受體介導(dǎo)性、兒茶酚胺受體介導(dǎo)性、黃體生成素(luropin，LH)受體介導(dǎo)性、腎素/ATⅡ受體介導(dǎo)性、心鈉素受體介導(dǎo)性和抑胃肽葡萄糖依賴的促胰島素肽(GIP)受體介導(dǎo)性 Cushing 綜合征等。

4）其他特殊類型 Cushing 綜合征

●?包括應(yīng)激性 Cushing 綜合征、亞臨床 Cushing 綜合征、周期性Cushing綜合征、糖皮質(zhì)激素受體增多性 Cushing綜合征等。

【臨床表現(xiàn)】

●?本征兒童多于成人，女多于男，呈8~9：1的比例。

●?起病大多隱匿，最初只表現(xiàn)為生長發(fā)育較慢和青春期略有延遲。

●?四肢相對(duì)瘦小，肌肉乏力易倦。

●?之后逐漸出現(xiàn)向心性肥胖，表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、魚樣嘴；面色紅潤，腹壁肥厚。

●?皮膚變薄，可見對(duì)稱性紫紋，偶見瘀斑。紫紋多見于臀部上外側(cè)、股部及下腹，偶見于乳房、肩及腋等處。傷口不易愈合，女性尚可見多毛、座瘡；ACTH依賴型，包括異位ACTH綜合征者，可見色素沉著。

●?骨量減少、骨質(zhì)疏松導(dǎo)致腰背酸痛、身材變矮，脊柱后突畸形，甚至病理性骨折和(或)無菌性骨壞死；尿鈣增多,故常見尿路結(jié)石。

●?血壓增高而有頭痛、頭昏，少數(shù)出現(xiàn)端坐呼吸、活動(dòng)時(shí)氣促等左心衰竭癥狀，也有發(fā)生腦血管意外者。

●?糖耐量降低,甚至發(fā)生糖尿病而出現(xiàn)多饑、多飲和多尿。

●?少數(shù)出現(xiàn)精神癥狀，如激動(dòng)、欣快、抑郁及妄想。甚至出現(xiàn)幻覺和狂躁等。

●?容易并發(fā)各種感染，如甲癬、體癬、花斑癬、毛囊炎、丹毒、?牙周炎、肺結(jié)核、尿路感染和敗血癥等。

●?婦女常有月經(jīng)失調(diào)，難以懷孕；男性睪丸萎縮，陽痿。

●?常見眼結(jié)膜水腫、白內(nèi)障、青光眼和中心脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病。

●?腎上腺癌引起者常有腹痛、女性男性化等。

●?異位ACTH引起者除有色素沉著外，低血鉀性堿中毒和體重減輕等特別明顯。

【實(shí)驗(yàn)室檢查】

●?血常規(guī)可見血紅蛋白、紅細(xì)胞、白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞增多，而嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞則減少。

●?血清鉀降低<3.2mmol/L者，多數(shù)為異位ACTH引起。

●?下列各項(xiàng)提示皮質(zhì)醇增多癥存在：

（1）24h尿17-羥類固醇>69μmol。

（2）24h尿17-酮類固醇>87μmol。

（3）24h尿游離皮質(zhì)醇>304 nmol。

（4）血漿皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律消失，午夜 24:00>138nmol/L：唾液皮質(zhì)醇午夜24:00>7.5 nmol/L早晨6:00>27.6nmol/L。

（5）午夜24:00口服地塞米松1.0mg，次晨8:00血漿皮質(zhì)醇>138nmol/L。

（6）口服地塞米松0.5mg，6h1次，共8次后，24h尿游離皮質(zhì)醇不減少。

●?下列各項(xiàng)用來確定皮質(zhì)醇增多癥的原因：(1)口服地塞米松2.0mg，6h1次，共8次后，24h尿游離皮質(zhì)靜不減少，提示異位ACTH綜合征。

(2)基礎(chǔ)血清 ACTH：重體細(xì)胞增生和腫瘤以及異位ACTH 綜合征與增高，特別是后者。其他原因引起者不增高。

(3)靜脈注射CRH 100μg， 體細(xì)胞增生和腫瘤引起名ACTH和皮質(zhì)醇均增高;異位 ACTH綜合征則不增高。

(4)胰島素低血糖試驗(yàn)：本征無皮質(zhì)醇增高反應(yīng)。

(5)米非司酮試驗(yàn)：ACTH依賴型 Cushing綜合征無反應(yīng)

(6)巖下竇和外周靜脈于基礎(chǔ)狀態(tài)下同時(shí)采血，各測(cè)定ACTH，如前者與后者之比>2，高度提示垂體依賴性病變。如靜脈注射CRH 100ug后，兩者比值>3，則診斷可以完全肯定。

●?高皮質(zhì)醇血癥抑制促甲狀腺激素(thyroid stimulatinghormone，TSH)、生長激素(growth hormone，GH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、LH，從而使其靶腺激素含量下降。

【影像學(xué)檢查】

●?B超檢查可發(fā)現(xiàn)較大的腎上腺腫瘤。

●?CT和MRI檢查可發(fā)現(xiàn)垂體ACTH腫瘤和較小的腎上腺病變。

●?放射性核素I-膽固醇掃描可對(duì)腎上腺腫瘤作出精確的定位。

【診斷】

●?首先，根據(jù)向心性肥胖、滿月臉、皮膚紫紋、高血壓和糖尿病、血皮質(zhì)醇增高并節(jié)律紊亂、尿游離皮質(zhì)醇及其代謝產(chǎn)物增高和小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)陰性，可以確定本征的存在。

●?其次，ACTH測(cè)定、大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)和影像學(xué)檢查可以確定本征的原因和病變的部位。

【治療】

●?手術(shù)治療。

(1)腎上腺腺瘤，手術(shù)可治愈.

(2)腎上腺癌，手術(shù)后尚需放療和化療。

(3)雙側(cè)腎上腺增生，雙側(cè)腎上腺切除，術(shù)后皮質(zhì)激素替代治療。

(4)垂體微腺瘤：經(jīng)蝶竇切除。

(5)垂體大腺瘤：需開顱切除，如不能完全切除，術(shù)后應(yīng)輔以放射治療。

(6)異位ACTH綜合征:切除原發(fā)腫瘤，必要時(shí)繼以放化療。

●?藥物治療

（1）酮康唑：抑制皮質(zhì)醇的合成。起始劑量 1000~1200 mg/d，以后漸減至維持量 600~800 mg/d。

（2）美替拉酮（metyrapone）：抑制腎上腺皮質(zhì) 11β-羥化酶，使皮質(zhì)醇的合成減少。2000~6000mg/d，分3~4次口服。

（3）氨魯米特：抑制膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)樵邢┐纪蛊べ|(zhì)醇合成受阻。750~1000mg/d，分次口服。

（4）米托坦（metotane）：對(duì)腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞有細(xì)胞毒作用，引起線粒體退變，干擾皮質(zhì)醇生物合成。開始 2000 mg/d，分4次服用，可漸增至8000~12000mg/d。

（5）澳隱亭（bromocriptine)：用于催乳素升高者。開始1.25mg/d，漸增至5mg/d，分次口服。

（6）賽庚啶（cyproheptadine，血清素拮抗劑）：1500~3000mg/d，分3次口服。

（7）丙戊酸鈉（Y-氨基丁酸促效劑）：600 mg/d，分3次口服。均用于垂體腫瘤。