抗衰領(lǐng)域人人皆知，美國國家衰老研究所(NIA)所發(fā)布的ITP（干預(yù)檢測(cè)）計(jì)劃，是抗衰領(lǐng)域的權(quán)威項(xiàng)目，更是抗衰藥物檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。在ITP驗(yàn)證的一系列抗衰物質(zhì)中，最突出的莫過于雷帕霉素。

當(dāng)ITP主管人之一Richard A Miller今年接受采訪中又一次對(duì)雷帕霉素贊不絕口，表示“雷帕霉素抗衰效果優(yōu)異”時(shí)，順著這句話小編去翻看了ITP歷年的成果目錄，發(fā)現(xiàn)在其主要研究成果中，雷帕霉素竟然可以占到1/3。

ITP計(jì)劃對(duì)雷帕霉素的喜愛可以說是溢于言表了。那么雷帕霉素究竟是什么呢？為什么它能獨(dú)得“行業(yè)標(biāo)桿”ITP的“恩寵”呢？

雷帕霉素本不是抗衰領(lǐng)域的物質(zhì)。雷帕霉素是1975年被發(fā)現(xiàn)于南太平洋拉帕努伊島的土壤中，最初被應(yīng)用為真菌抗生素。后來乃至于到現(xiàn)在，雷帕霉素作為一種處方藥，最主要的用途也是作為免疫抑制劑[1]。這么一種藥物，又是怎么成為ITP“小公主”、抗衰“神藥”的呢？

圖注：發(fā)現(xiàn)雷帕霉素的“復(fù)活節(jié)島”和雷帕霉素處方藥西羅莫司片

2004年，TOR通路在熱量限制對(duì)壽命影響中的作用被發(fā)現(xiàn)[5]，作為TOR通路的抑制劑，雷帕霉素迅速吸引了ITP的注意[2-4]，為了證明“對(duì)TOR通路在控制哺乳動(dòng)物衰老和晚年疾病發(fā)病機(jī)制中的作用的特別關(guān)注是合理的”，ITP在次年（也是ITP計(jì)劃正式開始抗衰藥物驗(yàn)證研究的第二年），就將雷帕霉素列入研究清單。

圖注：2005年ITP計(jì)劃所驗(yàn)證篩選的藥物

ITP計(jì)劃三個(gè)科研單位在之后4年的共同努力下，關(guān)于雷帕霉素的第一篇論文終于發(fā)表了。2009年，ITP計(jì)劃在生物學(xué)頂刊《Nature》上發(fā)文，介紹了這項(xiàng)雷帕霉素抗衰研究，宣布了那個(gè)開啟雷帕霉素傳奇“藥”生的研究成果：“雷帕霉素的干預(yù)下，雌性小鼠壽命可延長(zhǎng)14%，雄性小鼠壽命可延長(zhǎng)9%”[6]。

圖注：ITP計(jì)劃2009年在《Nature》上發(fā)表的文章《Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice》[6]

圖注：老年開始的雷帕霉素介入干預(yù)可以顯著延長(zhǎng)小鼠壽命（藍(lán)線為對(duì)照紅線為雷帕霉素介入組）

這項(xiàng)ITP的雷帕霉素研究是第一個(gè)證明mTOR信號(hào)傳導(dǎo)在調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物壽命以及藥理學(xué)延長(zhǎng)兩性壽命中的作用的結(jié)果。這不僅是ITP的首個(gè)“顯著延壽”成果，也是整個(gè)抗衰研究領(lǐng)域中的重磅成果，在后來的老年學(xué)研究中一直廣為引用。

自此，雷帕霉素一炮而紅，成為“抗衰神藥”，而ITP也對(duì)雷帕霉素“情根深種”，開啟了對(duì)雷帕霉素肆無忌憚的“偏愛”。

2009年雷帕霉素的初期研究結(jié)果發(fā)表并轟動(dòng)抗衰界之后，ITP就火速為雷帕霉素制定了II期計(jì)劃。如果說前面4年是“試愛”，那后面就是全方位的呵護(hù)和寵愛。

為了將雷帕霉素打造成最成功、成熟的抗衰物質(zhì)“C位出道”，ITP展開了一系列的研究。

ITP先是將雷帕霉素和辛伐他汀、白藜蘆醇共同開展抗衰實(shí)驗(yàn)，通過和和其他有可能有抗衰效果的物質(zhì)對(duì)比實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示辛伐他汀和白藜蘆醇紛紛折戟，而雷帕霉素依然有效，驗(yàn)證了雷帕霉素延壽的可重復(fù)性[7]；

圖注：雷帕霉素可延壽而白藜蘆醇和辛伐他汀不行

既然確定了彼此的“真心”（延壽效果），ITP就繼續(xù)深入開展對(duì)雷帕霉素的研究，仔細(xì)剖析“愛的細(xì)節(jié)”。

ITP通過對(duì)雷帕霉素對(duì)小鼠器官的影響、劑量和性別對(duì)雷帕霉素延壽效果的研究，探究了雷帕霉素延壽作用的方方面面，發(fā)現(xiàn)了很多“驚喜”，也找到了一些“問題”。

首先，雷帕霉素的抗衰效果具體可以體現(xiàn)在其對(duì)器官衰老的影響上。雷帕霉素可以顯著緩解老化對(duì)小鼠肝臟、心臟、子宮、腎上腺和肌腱等器官組織的影響。

但是同時(shí)，雷帕霉素也存在一些“難以接受”的副作用，比如，在一定程度上增加了小鼠白內(nèi)障和睪丸退化的風(fēng)險(xiǎn)，也存在肝臟胰島素抵抗和對(duì)胰島細(xì)胞有毒性的情況[8]；

圖注：雷帕霉素對(duì)不同器官有不同的作用效果

其次，在加大雷帕霉素的劑量重復(fù)實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用雷帕霉素的劑量升高之后，對(duì)小鼠的延壽效果也更好。當(dāng)劑量提高到42ppm的時(shí)候，雌性小鼠的中位壽命增加了26%，雄性小鼠的中位壽命增加了23%[9]；

雖然和大多數(shù)有抗衰效用的藥物相比，雷帕霉素已經(jīng)是很不“性別歧視”的抗衰藥了，但是在不同的濃度情況下，都仍然存在雌性作用效果優(yōu)于雄性的情況。這可能是血藥濃度差異所帶來的的影響[9]；

圖注：不同劑量的雷帕霉素在不同性別上效果不同

有“甜（成）蜜（效）”也有“爭(zhēng)（問）吵（題）”，愛情中有磕磕絆絆很正常嘛，但是作為一個(gè)負(fù)責(zé)任的“好愛人”，ITP下決心要解決雷帕霉素的“不完美”。

針對(duì)肝臟胰島素抵抗和對(duì)胰島細(xì)胞有毒性的副作用問題，ITP啟動(dòng)了雷帕霉素和二甲雙胍聯(lián)用的作用探究。2016年ITP發(fā)文表示，雖然二甲雙胍本身無延壽效果，但是和雷帕霉素聯(lián)用可以緩解雷帕霉素的部分不良反應(yīng)（胰島素抵抗），并能提高雷帕霉素的延壽效率[10]；

圖注：上圖為二甲雙胍單獨(dú)的延壽效果（無），下圖為二甲雙胍和雷帕霉素聯(lián)用（顯著）

為了從不同角度解決雷帕霉素不良反應(yīng)的問題，也為了“嗑CP受眾”（未來使用雷帕霉素延壽的人）的“更好體驗(yàn)”，ITP決定為雷帕霉素定制“專屬”給藥方案，以提供有效的“延壽服用指南”。

2020年，ITP比較了3種給藥方式：從20個(gè)月開始的連續(xù)給藥、從20個(gè)月到23個(gè)月的3個(gè)月集中干預(yù)，以及從 20 個(gè)月開始每隔一個(gè)月給藥一個(gè)月。其中第一種和第三種都可以延長(zhǎng)兩性小鼠的壽命，而第二種只能不顯著地延長(zhǎng)雄性小鼠的壽命[11]；

圖注：持續(xù)用藥和隔月間斷用藥的延壽效果比較好

從2005年至今，十幾年的“愛情長(zhǎng)跑”中，ITP承包了雷帕霉素的“成長(zhǎng)之路”。果然，攜手并進(jìn)的愛情才能長(zhǎng)長(zhǎng)久久。

ITP的后宮里一直物質(zhì)不斷，來來往往，但是對(duì)待雷帕霉素絕對(duì)是最長(zhǎng)情的，一直盛寵不衰，而這其中最重要的原因也是雷帕霉素自身的“優(yōu)秀”。

效果最好。在ITP計(jì)劃“寵幸”過的一眾藥物中，雷帕霉素是當(dāng)之無愧的“NO.1”。在ITP計(jì)劃中，適當(dāng)給藥濃度下，雷帕霉素可以延長(zhǎng)小鼠的中位壽命高達(dá)26%（雌性）[9]，而其他可延壽物質(zhì)中最高效的也僅可延壽22%（阿卡波糖）[12]

圖注：不同抗衰藥物延壽效果存在差異性[9,10,13-15]

廉價(jià)、方便又安全。在高效的同時(shí)，雷帕霉素還有很多其他優(yōu)勢(shì)，每毫克售價(jià)僅4.8美元；

通過口服即可攝??；且安全性較好，即使有不良反應(yīng)也大多是可逆的，或者能找到相應(yīng)的解決方法[1,10,11]。充分契合了ITP在研究藥物選擇上“優(yōu)先考慮易于獲得，價(jià)格合理且可以在飲食或水中提供的干預(yù)措施”的條件。

這么“能干”又“乖巧”的雷帕霉素，ITP怎么能不愛呢？

如今，在ITP的全力支持下，雷帕霉素已經(jīng)盛名在外，成為“抗衰神藥”，少不了ITP在背后的默默支持，而來自ITP的雷帕霉素相關(guān)研究和文章也占到整個(gè)雷帕霉素研究領(lǐng)域超過15%，可以說如今雷帕霉素和ITP在抗衰領(lǐng)域的地位，也是ITP和雷帕霉素相互成就的成果。

直至今日，新的抗衰物質(zhì)不斷奮起的環(huán)境下，ITP和雷帕霉素仍然“濃情蜜意”。據(jù)Richard A Miller透露，現(xiàn)在ITP還在探究雷帕霉素和另一潛力藥物阿卡波糖聯(lián)用的效果。

以ITP對(duì)雷帕霉素的重視程度，說不定在不久的將來，對(duì)雷帕霉素的研究會(huì)擴(kuò)展到更深遠(yuǎn)的領(lǐng)域里，臨床試驗(yàn)等也指日可待。十幾年過去，ITP和雷帕霉素的故事依然值得期待。

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