作者：余晨曦，高會樂 四川大學(xué)華西藥學(xué)院
中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物的腦內(nèi)遞送通常受到血腦屏障(blood brain barrier, BBB)的限制。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermal drug delivery systems, TDDS)相較于靜脈注射、口服給藥和經(jīng)鼻給藥，具有提高患者對藥物的依從性以及避免了首過效應(yīng)的優(yōu)勢，是一種新興的非侵入型藥物的遞送方式，有利于患者長期給藥。淋巴通路直接從皮下靶向腦組織的途徑的發(fā)現(xiàn)使得TDDS成為一種新型腦靶向藥物遞送策略。同時，納米遞藥技術(shù)發(fā)展進一步促進了TDDS在腦部靶向藥物遞送的應(yīng)用。本文綜述了經(jīng)皮給藥入腦機制并總結(jié)了TDDS在腦部疾病治療中的應(yīng)用，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療提供了新的思路和方法。
伴隨人口老齡化不斷加劇，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)病率也在不斷提升。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，在全球范圍內(nèi)，癡呆癥患病人數(shù)約5000萬，其中阿爾茨海默病占癡呆癥患者的60%~70%；帕金森病的患病人數(shù)超過850萬，在過去25年中，帕金森病患病率增加了一倍；全球每年有500萬人被確診為癲癇，共計約有5000萬癲癇患者。但是由于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物在遞送的過程中通常會受到血腦屏障(blood brain barrier, BBB)的阻礙，超過98%的小分子藥物和幾乎100%的大分子藥物無法有效地通過BBB，包括重組蛋白、單克隆抗體等[1, 2]，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療并不理想。
在眾多遞藥途徑中，口服給藥多存在肝臟首過效應(yīng)及吸收效率低的缺陷，靜脈注射存在不能長期持續(xù)給藥的不足，而鼻腔給藥的藥物可能通過黏液纖毛清除系統(tǒng)從鼻腔清除[3]。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermal drug delivery systems, TDDS)是一種非侵入型、非口服全身給藥方式[4-6]，不僅克服了口服給藥胃腸道刺激以及首過效應(yīng)的缺點[7, 8]，也具有長時間持續(xù)給藥的優(yōu)勢，并且患者依從性更好，給藥方便，能夠?qū)崿F(xiàn)自我給藥[9]。盡管TDDS傳統(tǒng)上主要用于遞送藥物進入血液循環(huán)，經(jīng)過血液循環(huán)到達治療部位，但近年來研究發(fā)現(xiàn)腦膜淋巴管可連接到頸深淋巴結(jié)，因此通過頸深淋巴結(jié)給藥，藥物可直接流入腦膜淋巴管[10]，從而用于腦部疾病的治療。目前，TDDS用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的經(jīng)皮治療主要涉及帕金森病、阿爾茨海默病、抑郁癥、癲癇等疾病。
因此，本文首先闡述了經(jīng)皮入腦機制，其次基于納米遞藥技術(shù)的發(fā)展，總結(jié)了納米遞藥技術(shù)和經(jīng)皮給藥技術(shù)的結(jié)合應(yīng)用，最后對TDDS在腦部疾病治療中的進展進行總結(jié)(圖1)，以期為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的經(jīng)皮給藥治療提供思路。

1、經(jīng)皮入腦機制
BBB位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和毛細血管之間，是血液和腦實質(zhì)之間的界面。由于BBB的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，限制了腦部藥物的遞送也控制了物質(zhì)的進出[2, 11-13]。為了減少腦部藥物遞送對血液系統(tǒng)的依賴，研究者開發(fā)了多種繞過BBB的給藥途徑，包括鼻腔給藥、腦組織直接給藥和腦脊液給藥[14]。
淋巴系統(tǒng)是血液循環(huán)系統(tǒng)的重要補充，在機體清除代謝廢物、維持穩(wěn)態(tài)中具有重要作用[15]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)硬腦膜竇的功能性淋巴管能夠?qū)⒛X脊液中的內(nèi)容物不斷排入頸深淋巴管，即腦膜淋巴管可以連接到頸深淋巴管[16, 17]。因此，在頸深淋巴結(jié)附近給藥后，藥物可以通過淋巴管不斷擴散至腦脊液中，進而進入腦實質(zhì)，從而有效地繞過BBB[10]，達到藥物腦部遞送的目的。
2、TDDS與納米技術(shù)結(jié)合應(yīng)用
納米技術(shù)被廣泛應(yīng)用于藥物的遞送，可以提高藥物靶向性和遞送效率[18, 19]。在過去的十幾年內(nèi)，已有許多研究將納米技術(shù)和經(jīng)皮給藥結(jié)合用以治療皮膚病、高血壓、關(guān)節(jié)炎等[20-22]。相較于其他部位藥物遞送，腦部藥物遞送通常受到BBB的限制，許多治療腦部疾病的藥物多具有親脂性較差、半衰期較短的缺陷，很難通過BBB到達腦部且消除較快，無法達到有效濃度治療相關(guān)疾病。因此遞送該類藥物時應(yīng)選擇合適的納米材料，通過納米粒、脂質(zhì)體等納米技術(shù)包載藥物，提高藥物的親脂性和腦部靶向能力，使腦部的藥物濃度達治療窗。同時處方中多加入吸收促進劑，以增強皮膚的滲透性，提高藥物的生物利用度。
目前，結(jié)合納米技術(shù)和TDDS用于腦部疾病靶向治療也有部分研究，以下將從納米粒、納米乳、脂質(zhì)體與納米囊泡三個方面進行總結(jié)。
2.1 TDDS與納米粒相結(jié)合
納米粒在近些年已被廣泛應(yīng)用于藥物遞送，具有提高疏水性藥物溶解性、提高藥物緩釋性，增強藥物滲透性和靶向性的優(yōu)勢[23]。聚乳酸-羥基乙酸共聚物(poly lactic-co-glycolic acid, PLGA)是一種優(yōu)良藥物載體，具有藥物釋放速率可控的特點，可以實現(xiàn)藥物的緩釋。同時，聚合物納米粒子可以穿透BBB解決親水性藥物的遞送問題。在遞送司來吉蘭的研究中，利用溶劑澆鑄法制備乙烯-醋酸乙烯酯透皮膜，包載鹽酸司來吉蘭PLGA納米粒用于經(jīng)皮遞送[24]。由于司來吉蘭本身的親水性很難穿透BBB到達腦部，通過PLGA納米粒遞送司來吉蘭，可以穿透BBB靶向腦部，實現(xiàn)腦區(qū)的高藥物濃度。相較于單藥，納米粒可以將藥物靶向效率(drug targeting efficiency, %DTE)從117.38%±4.36%提高到136.87%±3.84%，并且經(jīng)皮給藥相較于靜脈注射藥物半衰期從0.91±3.65h增加到13.12±5.21h，具有良好的緩釋作用，能夠長時間維持腦部藥物有效治療濃度。
類似地，甲磺酸雷沙吉蘭存在消除速率快，親脂性較差的缺陷，Bali等[25]采用復(fù)乳溶劑揮發(fā)法制備甲磺酸雷沙吉蘭PLGA納米粒，包埋在結(jié)冷膠透皮膜內(nèi)也可用于透皮遞送。體內(nèi)藥動學(xué)研究顯示，經(jīng)皮遞送該納米粒藥物消除半衰期為24.43±2.46h，可持續(xù)釋放時間超過72h，且相較于口服給藥，可以將%DTE和藥物靶向潛力(drug targeting potential, %DTP)分別從107.06%±5.62%和6.60%±1.08%提高到193.75%±5.84%和48.15%±3.15%，表明PLGA具有有效遞送甲磺酸雷沙吉蘭靶向腦部的能力。
2.2 TDDS與納米乳相結(jié)合
納米乳的粒徑通常在20~200nm，根據(jù)外相和內(nèi)相分為雙相體系(O/W或W/O)和多相體系(O/W/O或W/O/W)，具有良好的親脂性，已成為治療阿爾茨海默病、癲癇、抑郁的藥物的優(yōu)良載體[26-30]。
納米乳可用于改善親水性藥物的滲透性，增加經(jīng)皮吸收的能力。Patel等[31]用含有甲磺酸雷沙吉蘭的微乳凝膠透皮遞送，結(jié)果顯示，24h的累積滲透量可達1109.87±198.80μg?cm-2，遠高于普通水凝膠累積滲透量672.56±49.44μg?cm-2。
同時，納米乳還具有增強生物利用度的特點。用納米乳凝膠經(jīng)皮遞送羅匹尼羅的研究顯示生物利用度相較于普通片劑提高了2.26倍，與普通凝膠劑相比提高了7.69倍[32]。以水包油(O/W)微乳為貯庫，乙烯-醋酸乙烯酯膜為釋放襯墊遞送2, 3, 5, 6-四甲基吡嗪的研究中[33]，基于微乳的TDDS皮膚滲透量是普通透皮貼劑的8.2~26.7倍，且相對生物利用度可達350.89%。
2.3 TDDS與脂質(zhì)體和納米囊泡相結(jié)合
脂質(zhì)體是一種由脂質(zhì)制備的具有雙層磷脂層結(jié)構(gòu)的納米載體，可以同時包載親水性和親脂性的藥物[34, 35]。作為經(jīng)皮給藥的載體，其可以有效提高親水性藥物在皮膚中的分布，促進藥物的皮膚吸收，增加皮膚滲透性，也具有一定的緩釋作用。包載利斯的明的脂質(zhì)體經(jīng)皮遞送后[36]，52%的藥物在24h后緩慢釋放，而水對照組中利斯的明100%在2h后釋放，該脂質(zhì)體在48h內(nèi)皮膚透過量可達91.5%±3.37%，24h內(nèi)血藥濃度-時間曲線下面積(area under carve, AUC)為3605±244.4h?ng?mL-1，相較于水對照組的1710.6±177.2h?ng?mL-1明顯提高。
Liu等[37]對姜黃素脂質(zhì)體和同源小鼠自然殺傷細胞來源的自然殺傷細胞片段混合物反復(fù)凍融制備成一種自然殺傷細胞膜仿生納米脂質(zhì)體，通過頸部皮下注射經(jīng)淋巴通路入腦。與單純姜黃素脂質(zhì)體對比，釋放速率降低為原來的約1/2，表明其具有良好的緩釋效果，可以長時間維持有效治療濃度。
囊泡在結(jié)構(gòu)上與脂質(zhì)體類似，也具有兩親性，同樣可用于經(jīng)皮給藥[38, 39]。利用萜類化合物本身具有的親脂性包封藥物可以提高藥物的包封率，同時克服角質(zhì)層細胞的緊密堆積，從而增強親脂性分子的皮膚滲透性。El-Tokhy等[40]利用薄膜水化技術(shù)制備了萜類化合物的包合物納米囊泡遞送馬來酸阿塞那平，研究顯示經(jīng)皮給藥后，阿塞那平達峰濃度(Cmax)為9.5±1.2μg?mL-1，同時具有緩慢釋藥的能力，在72h內(nèi)持續(xù)釋藥，AUC0-72h達390.0±18.5h?ng?mL-1，均遠高于口服途徑。此外，囊泡還可以提高藥物的生物利用度，同時延長藥物作用時間。Tawfik等[41]實驗制備了羥丙基甲基纖維素K4m(hydroxypropyl methylcellulose K4m, HPMC)凝膠用于經(jīng)皮遞送包載阿戈美拉汀的納米囊泡。體內(nèi)藥動學(xué)實驗結(jié)果顯示阿戈美拉汀AUC0-12h和AUC0-∞分別為421.89±79.40和430.21±84.31 h?ng?mL-1，達峰時間(tmax)為1h，顯著高于口服給藥。
3、TDDS在疾病治療中的應(yīng)用
基于經(jīng)皮給藥具有非侵入性的優(yōu)勢且有望靶向腦部的特點，因此在腦部疾病的治療中應(yīng)用廣泛。淋巴通路靶向腦部組織使得藥物對于腦組織外器官組織的損害程度降低，具有更低的毒性，從而提高藥物的生物相容性。同時，皮膚作為經(jīng)皮給藥的重要屏障，常用微針、微乳等方式提高藥物穿透皮膚的能力，增加藥物的生物利用度。以下分別總結(jié)TDDS在帕金森病、阿爾茨海默病、抑郁癥和癲癇中的應(yīng)用。
3.1 帕金森病
帕金森病是一種兼具運動和非運動特征的神經(jīng)退行性疾病，多巴胺能神經(jīng)元的丟失和多巴胺水平的降低是主要的病理特征[42]，在藥物治療中，多巴胺激動劑和單胺氧化酶B抑制劑是治療帕金森病的有效藥物[43]。
如前文所述，藥物可以在頸深淋巴結(jié)附近給藥后，通過淋巴管不斷擴散至腦脊液中，進而進入腦實質(zhì)。相對于普通透皮治療，通過淋巴通路經(jīng)皮遞送藥物治療帕金森病，不僅提高了藥物的腦靶向能力，同時也提高了藥物遞送的效率，可顯著改善帕金森病的癥狀。
由于左旋多巴結(jié)構(gòu)中含有豐富的氫鍵給體和受體，使用含有豐富羥基的載體可以提高藥物的負載能力。Nie等[44]用單寧酸作為交聯(lián)劑，利用快速納米復(fù)合技術(shù)與含有豐富羥基的聚乙烯醇制備成納米粒負載左旋多巴用以頸部皮下注射。毒性實驗顯示該納米粒具有良好生物相容性，對模型大鼠進行運動障礙的轉(zhuǎn)棒實驗顯示納米粒經(jīng)頸部皮下注射后，利血平誘導(dǎo)的帕金森大鼠能夠承受的最高轉(zhuǎn)速較靜脈給藥提高60%。同時評價該納米粒對氧化應(yīng)激和紋狀體功能障礙的治療作用的結(jié)果顯示，頸部皮下注射給藥使得該納米粒在腦中生物分布較模型組提高30%，由于腦內(nèi)較高的單寧酸濃度，緩解了疾病引起的氧化應(yīng)激，并且紋狀體中酪氨酸羥化酶表達與正常健康大鼠水平相當(dāng)，表明紋狀體功能也明顯改善。
近期，Liu等[37]將姜黃素脂質(zhì)體和同源小鼠細胞來源的自然殺傷細胞膜片段的混合物反復(fù)凍融，制備成一種自然殺傷細胞膜仿生納米復(fù)合物用以頸部皮下注射，也證明了淋巴通路作為一種靶向腦組織的新通路對腦部疾病具有治療效果。該脂質(zhì)體除了具有良好的緩釋效果外，在轉(zhuǎn)棒實驗中皮下注射該脂質(zhì)體的帕金森小鼠保持時間為130s，相較于靜脈注射該脂質(zhì)體延長了35s，并且組織學(xué)分析顯示，皮下注射該脂質(zhì)體小鼠黑質(zhì)中存活的多巴胺神經(jīng)元顯著增多。
3.2 阿爾茨海默病
阿爾茨海默病是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，淀粉樣蛋白β(amyloid, Aβ)肽的異常纖維沉積和tau蛋白的神經(jīng)纖維纏結(jié)是典型組織病理學(xué)特征[45, 46]，膽堿酶抑制劑如多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏多用于阿爾茨海默病的治療。
為了改善親水性藥物皮膚滲透能力差的不足，部分研究通過將藥物包載在微針中增強皮膚滲透性。Kim等[47]采用基于HPMC-乙醇/水混合物和羧甲基纖維素水的微模塑方法制備包含鹽酸多奈哌齊的微針，經(jīng)小鼠背部皮膚給藥。藥動學(xué)研究顯示，相較于口服給藥，在給藥劑量為692μg?kg-1時，微針生物利用度是口服給藥的2.4倍，相同劑量微針給藥的Cmax是口服給藥的4倍。類似地，Zhao等[48]制備了以甲基丙烯酰明膠為基質(zhì)的微針用于皮下植入遞送鹽酸多奈哌齊，在微針皮下刺破后，背襯層的聚乙烯醇溶解進而包裹針體實現(xiàn)藥物的控釋。對小鼠給藥后血漿和腦組織利用酶聯(lián)免疫吸附實驗進行檢測，結(jié)果顯示微針給藥相對于口服給藥乙酰膽堿濃度升高更明顯，同時Aβ1-42濃度降幅更大。
然而，2019年有研究發(fā)現(xiàn)長期服用非甾體抗炎藥也可以預(yù)防阿爾茨海默病[49]，但由于非甾體抗炎藥只有1%~2%到達大腦，因此不具有治療效果。但該研究提出由于理論上雙氯芬酸具有中等疏水性，因此通過在頸后或頸椎經(jīng)皮給藥，應(yīng)容易穿透硬腦膜進入腦脊液到達大腦，從而治療阿爾茨海默病。但仍未有相關(guān)實驗數(shù)據(jù)證明該方法可以有效治療阿爾茨海默病。
3.3 抑郁癥
抑郁癥是一種常見且易復(fù)發(fā)的精神疾病，谷氨酸增加和γ-氨基丁酸減少是抑郁癥的主要表現(xiàn)[50]，單胺氧化酶抑制劑是治療抑郁癥的主要藥物[51]。
用于治療抑郁癥的傳統(tǒng)透皮貼片為司來吉蘭貼片，司來吉蘭貼片由司來吉蘭和丙烯酸壓敏膠混合作為載藥層，氮酮為吸收促進劑，鋪于鍍鋁聚酯膜背襯層上，表面覆蓋貼劑防粘保護層得到[52]。有研究發(fā)現(xiàn)在6例中重度抑郁癥患者中給予靜脈注射氯胺酮聯(lián)合司來吉蘭貼劑的治療中，患者情緒明顯改善，自殺行為減少，食物攝入量也顯著增加[53]。
進一步研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮作為氯胺酮的右旋異構(gòu)體，也具有快速抗抑郁的作用，同時水凝膠微針能夠經(jīng)皮遞送小分子藥物。Courtenay等[54]構(gòu)建了水凝膠微針用以艾司氯胺酮的經(jīng)皮遞送。實驗證明微針可以為大鼠持續(xù)釋放艾司氯胺酮超過24h，且24h內(nèi)血藥濃度>0.15~0.3μg?mL-1。另外，Kumar等[55]制備了度洛西汀與磺丁基醚-β-環(huán)糊精復(fù)合的透皮貼劑，對大鼠經(jīng)皮遞送度洛西汀與磺丁基醚-β-環(huán)糊精復(fù)合物透皮貼劑后，采用數(shù)字式光電測速儀對大鼠的自主活動進行測試，結(jié)果顯示兩藥聯(lián)合經(jīng)皮組大鼠行走和直立次數(shù)遠高于單純度洛西汀透皮給藥組和灌胃給藥組，具有較好的抗抑郁作用。
3.4 癲癇
癲癇是一種嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，由于大腦中神經(jīng)元異常放電，導(dǎo)致癲癇反復(fù)發(fā)作[56]。目前抗癲癇藥物僅用于控制癲癇發(fā)作，缺乏預(yù)防和治療手段[57]。
經(jīng)皮遞送藥物中皮膚是重要的屏障，只有少數(shù)藥物可以透過，利用微乳包載藥物可以有效地促進角質(zhì)層的水合作用，增加藥物透過皮膚的能力。Figueiredo等[58]通過匹羅卡品誘導(dǎo)大鼠癲癇發(fā)作，制備苯巴比妥經(jīng)皮微乳治療，結(jié)果顯示以40mg?kg-1劑量經(jīng)皮給藥后，苯巴比妥微乳50mg?g-1組和100mg?g-1組均有80%的存活率，癲癇危象分別減少了26.7%和13.4%，同時谷胱甘肽水平分別升高了51.1%和51.7%，對癲癇有治療效果。
已有藥物的臨床試驗中顯示出經(jīng)皮給藥具有改善癲癇癥狀的積極效果。在一位癲癇性腦病患者的治療中，通過從7mg至21mg尼古丁貼劑透皮給藥[59]，在給藥一個月后，該患者癲癇次數(shù)明顯減少，1個月后完全停止，并且腦電圖在7年以來首次正?；谡J知、情感等方面均有一定改善。另外，有研究評價了每日2次應(yīng)用大麻二酚透皮凝膠，劑量為125~500mg對兒童發(fā)育性和癲癇性腦病中的作用[60]。結(jié)果表明在6.5個月后，患者癲癇發(fā)作頻率減少中位數(shù)為12.3%，患者生活質(zhì)量提高。
3.5 其他腦部疾病
TDDS還應(yīng)用在其他腦部疾病中，如腦損傷。藥物包載在可溶微乳中，與組織液接觸時迅速溶解，藥物能夠從微乳中迅速釋放。Zhang等[61]以聚乙烯吡咯烷酮為基質(zhì)制備了桂利嗪微乳，利用溶解微針通過頸部經(jīng)皮遞送，用以治療微波引起的腦損傷。通過水迷宮空間探索實驗，大鼠在基于桂利嗪微針后第3天和第5天平均逃避潛伏期值相較于未接受治療的大鼠顯著降低。同時相較于未接受治療大鼠，曠場實驗檢測給藥后大鼠在中央?yún)^(qū)總路程、中心路程和進入次數(shù)均顯著增加[61]。實驗顯示與模型組相比，桂利嗪微針給藥大鼠錐體細胞層神經(jīng)元排列整齊、致密，無核固縮，表明腦損傷受損情況有所改善。
4、結(jié)論和未來展望
TDDS作為一種新型的非侵入型給藥方式，結(jié)合持續(xù)發(fā)展的納米遞藥技術(shù)，近些年被用于腦部靶向藥物遞送，從而治療包括帕金森病、阿爾茨海默病、抑郁癥、癲癇、腦損傷等在內(nèi)的腦部疾病。
TDDS具有延長藥物作用時間，提高患者依從性等優(yōu)勢，患者服藥更加便利，耐受性也較為良好。但是，部分實驗顯示透皮貼劑存在少量瘙癢、過敏、接觸皮炎等皮膚問題，部分貼劑還存在嗜睡、頭痛等不良反應(yīng)，多為輕度到中度，需要及時停藥才可得到改善，對藥物的持續(xù)釋放造成阻礙。
2020年發(fā)現(xiàn)了腦膜淋巴管和頸深淋巴結(jié)的連接，揭示了一條淋巴通路用以藥物腦靶向遞送，通過直接遞送藥物進入腦部從而減少BBB對腦部藥物遞送的阻礙。淋巴通路腦靶向給藥具有可繞過BBB的優(yōu)勢，同時可以減少藥物對身體其他部位的不良反應(yīng)。目前，關(guān)于淋巴通路遞送腦部疾病藥物的研究并不充分，文中總結(jié)的經(jīng)皮淋巴通路靶向遞送藥物針對治療帕金森病，而治療其他腦部疾病的遞藥方式還未拓展至經(jīng)皮淋巴通路，多是通過經(jīng)皮給藥首先進入血液循環(huán)，后遞送進入腦部的研究，淋巴通路作為一種藥物腦靶向的新途徑，有望成為未來腦靶向給藥的一個有價值的研究方向，具有一定研究意義。
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