編者按

炎癥，通常分為急性與慢性。急性炎癥來得快，去得也快：例如不小心劃傷手指后，短期內(nèi)會出現(xiàn)腫脹、發(fā)炎，這是免疫細(xì)胞在“大殺四方”，對人體而言是有益的[1]。

但是，慢性炎癥，如鼻炎、咽炎等長久不消的癥狀，加重免疫系統(tǒng)負(fù)擔(dān)不說，還會引發(fā)炎性衰老，導(dǎo)致惡性循環(huán)。2022年，美國國立衛(wèi)生研究院統(tǒng)計顯示，全球范圍內(nèi)，每5人中有3人會死于慢性炎癥相關(guān)疾病[2]。

何為炎性衰老？其深層次誘因又是什么？浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院Huang He團隊在Nature子刊上最新發(fā)表的綜述就從分子、細(xì)胞、器官和疾病水平全面闡釋了炎癥與衰老，并提出了相應(yīng)的抗衰策略[3]。閱讀罷了，相信你會對抗炎、抗衰有更深的認(rèn)知！

炎癥是身體防御機制的一部分，當(dāng)免疫系統(tǒng)識別、消除內(nèi)部或外來有害刺激并開始愈合時就會引發(fā)炎癥。而衰老是一個常見、復(fù)雜、自然發(fā)生的過程。作為衰老十二大標(biāo)識之一，慢性炎癥與衰老密不可分。

從分子層面來看，細(xì)胞衰老后會分泌促炎因子，這也被稱作衰老相關(guān)分泌表型（SASP），它會促進慢性炎癥發(fā)生，推動正常細(xì)胞步入衰老進程。SASP被視為分子級別的炎癥，主要包括細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子等。

圖注：經(jīng)典衰老相關(guān)分泌表型（SASP）因子分類

從細(xì)胞層面上看，免疫細(xì)胞是衰老細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，肩負(fù)著清除衰老細(xì)胞的重任，一直是衰老研究的重點。

具體而言，免疫細(xì)胞由骨髓造血干細(xì)胞分化而來，造血干細(xì)胞衰老后，免疫細(xì)胞會發(fā)生功能障礙，加劇免疫系統(tǒng)衰老。并且，隨著生命的流逝，大部分免疫細(xì)胞各自呈現(xiàn)出衰老特征，對內(nèi)表現(xiàn)為清除衰老或損傷細(xì)胞困難，對外表現(xiàn)為機體抵抗力減弱。

炎性衰老這一概念是從免疫衰老延伸出的——免疫系統(tǒng)衰老后，無法清除衰老細(xì)胞和促炎因子，炎癥水平會相應(yīng)升高；而當(dāng)?shù)退降穆匝装Y逐漸累積，會進一步加劇衰老，形成惡性循環(huán)。

圖注：分子、細(xì)胞、器官層面的炎性衰老

如果以上分子、細(xì)胞層面的炎性衰老持續(xù)累積，就可能導(dǎo)致器官病理性的衰老，炎癥水平居高不下，修復(fù)變得困難，最終疾病發(fā)生，例如：

大腦

免疫/炎性衰老會導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，進而可能發(fā)展成退行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括阿爾茨海默病、帕金森病、中風(fēng)。

心臟

大多數(shù)心臟組織由心肌細(xì)胞、心臟成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成。衰老后，可能發(fā)生的變化有炎癥、心肌肥大、心臟和血管纖維化、心臟衰竭。

肝臟

免疫細(xì)胞聚集、炎癥積累、以及肝星狀細(xì)胞和肝細(xì)胞的活化，都會增加肝纖維化和慢性肝病風(fēng)險。

皮膚

皮膚衰老細(xì)胞分泌的SASP會顯著破壞皮膚微環(huán)境，炎癥加劇，表皮屏障功能受損，纖維原細(xì)胞加速衰老。

圖注：炎癥誘發(fā)的器官病癥示意圖

其實，在健康人體中，輕微的炎癥水平改變有利于維持機體穩(wěn)定性。當(dāng)人體血漿中的促炎因子逐漸增加但未超過健康水平的2倍時，我們就處在“冷炎性衰老”（cold-inflammaging）的狀態(tài)，“不超過健康值2倍”可視為一條穩(wěn)態(tài)警戒線。

然而，衰老過程中，體內(nèi)的失衡越來越嚴(yán)重，被激活的先天免疫系統(tǒng)會調(diào)控促炎因子增長至正常水平的2~4倍，跨過了穩(wěn)態(tài)警戒線，從這一刻開始，就會陷入炎癥與衰老的惡性循環(huán)，發(fā)展成為炎性衰老。

圖注：炎癥水平不超過健康范圍的2倍是身體的“警戒紅線”

造成這種轉(zhuǎn)變的原因，除了前文提及的伴隨SASP分泌的細(xì)胞衰老，還包括以下幾個重要因素：

No.1

氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激會導(dǎo)致生物分子產(chǎn)生氧化損傷，尤其是對DNA的影響，包括縮短端粒、DNA雙鍵斷裂。氧化應(yīng)激與炎癥同時發(fā)生，并且放大了炎癥反應(yīng)。

No.2

微生物組失調(diào)

健康的腸道微生物群對于身體新陳代謝、抗感染、炎癥調(diào)節(jié)、自身免疫和癌癥預(yù)防等至關(guān)重要。然而，隨著年齡增長，腸道中的有益微生物減少，潛在促炎微生物逐漸增加，微生物組多樣性受損，自然也會朝著不利方向發(fā)展。

No.3

炎性細(xì)胞死亡

細(xì)胞死亡可分為炎性與非炎性死亡。人體內(nèi)每天約有1500億個細(xì)胞死亡，正常組織中細(xì)胞死亡是高度保守的過程，通過清除損傷或衰老細(xì)胞能夠保持穩(wěn)定。但是，隨機的炎性細(xì)胞死亡會制造出大量分子垃圾，從而加速炎性衰老的發(fā)生。

文章中還列舉了炎性細(xì)胞“花式死亡”的姿勢，篇幅有限，便不完全展開。

圖注：半個蘋果，半邊“衰”

小小炎癥，竟有如此多的幕后推手，經(jīng)年累月還可能誘發(fā)各種疾病，不禁讓人膽寒。莫慌，派派讀完文獻，為你總結(jié)了5種方法應(yīng)對炎性衰老：

No.1

抗炎策略

炎癥作為衰老的內(nèi)源性因素，消除炎癥就是一種潛在的抗衰策略。文章中提到，二甲雙胍、阿司匹林、雷帕霉素和布洛芬等抗炎藥物，能夠減少慢性炎癥或氧化應(yīng)激，達到抗衰目的。

No.2

生活干預(yù)

健康的生活方式一直被認(rèn)為是保持健康和抗衰老最有效的方法。營養(yǎng)充足、適度運動、和良好精神狀態(tài)，可以有效延緩衰老。在營養(yǎng)方面，礦物質(zhì)、益生菌和多苯的飲食模式在緩解炎癥方面都具有重要作用。

No.3

清除衰老細(xì)胞

采用清除衰老細(xì)胞藥物（Senolytics）或CAR-T/自然殺傷細(xì)胞療法，可以達到清除衰老細(xì)胞的目的?！斑_沙替尼+槲皮素”組合是第一個被發(fā)現(xiàn)的經(jīng)典Senolytics藥物，在11天內(nèi)，它們顯著降低了糖尿病腎病患者的衰老細(xì)胞以及循環(huán)SASP水平。

No.4

干細(xì)胞療法

實驗發(fā)現(xiàn)，衰老患者注射干細(xì)胞后，炎癥標(biāo)志物水平降低，許多病癥得到改善。如急性中風(fēng)患者進行間充質(zhì)干細(xì)胞移植，可緩解癥狀并促進神經(jīng)功能恢復(fù)。

No.5

器官再生與移植

與干細(xì)胞移植類似，器官移植是一種非常有效的抗衰方式，它用最簡單粗暴的方式“矯正”衰老帶來的損傷。例如，人胸腺再生，以及世界首例豬心臟的成功移植（沒有超急性排斥反應(yīng)）。如果動物器官移植成功，成本得到控制，人類的疾病治療和抗衰事業(yè)將更上一層樓。

時光派點評

本文中，作者在闡釋了分子、細(xì)胞和器官水平的炎癥特征后，進一步探討了炎癥的潛在機制。同時，文章中還全面總結(jié)了經(jīng)典衰老模型，包括體外模型（物理、化學(xué)和生物誘導(dǎo)模型）和體內(nèi)模型（動物、早衰和百歲老人模型），并展望了先進的單細(xì)胞技術(shù)在未來衰老研究中的應(yīng)用。感興趣的小伙伴可以閱讀原文一探究竟。

引人深思的是，在如此詳盡的總結(jié)與分析之后，這篇綜述結(jié)尾，作者還是拋出了“炎癥與衰老到底是先有雞，還是先有蛋？”的問題。而這留待未來更多的研究以補充二者間的關(guān)系，從而通過有效干預(yù)炎性衰老締造健康幸福人生！

—— TIMEPIE ——

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參考文獻