很多腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者（后簡(jiǎn)稱(chēng)腦轉(zhuǎn)移）經(jīng)常出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知癥狀；然而，了解腦轉(zhuǎn)移如何利用腫瘤腫塊效應(yīng)之外的神經(jīng)元回路的功能仍然未知?；诖?，2023年9月11日西班牙卡哈爾研究所M. Valiente研究團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell發(fā)表論文“Machine learning identifies experimental brain metastasis subtypes based on their influence on neural circuits”。揭示了機(jī)器學(xué)習(xí)根據(jù)它們對(duì)神經(jīng)回路的影響來(lái)識(shí)別實(shí)驗(yàn)性腦轉(zhuǎn)移亞型。

作者報(bào)告了一個(gè)全面的多維模型的腦功能分析的腦轉(zhuǎn)移。通過(guò)測(cè)試來(lái)自不同主要來(lái)源和致癌譜的不同腦轉(zhuǎn)移臨床前模型，分離了皮質(zhì)和海馬區(qū)域?qū)植繄?chǎng)電位振蕩活動(dòng)的異質(zhì)性影響。報(bào)告了一個(gè)潛在的分子程序，通過(guò)以模型特異性的方式對(duì)轉(zhuǎn)錄組和突變譜進(jìn)行評(píng)分，從而損害神經(jīng)元的串?dāng)_。此外，對(duì)與機(jī)器學(xué)習(xí)策略相匹配的各種大腦活動(dòng)讀數(shù)的測(cè)量證實(shí)了模型特異性的改變，可以幫助預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移的存在和亞型。腦轉(zhuǎn)移患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知障礙。到目前為止，腫瘤的質(zhì)量效應(yīng)是唯一的根本原因。該研究證明獨(dú)立于大小、數(shù)量和位置的變化，機(jī)器學(xué)習(xí)方法可以根據(jù)腦轉(zhuǎn)移對(duì)大腦活動(dòng)的影響正確地對(duì)不同的腦轉(zhuǎn)移模型進(jìn)行分類(lèi)。

圖一 腦轉(zhuǎn)移對(duì)腦電生理活動(dòng)的影響

作者將3種腦器官型小鼠癌細(xì)胞系（482N1，E0771-BrM，B16/F10-BrM）直接接種到腦中，以消除使用全身接種時(shí)轉(zhuǎn)移位置的變量。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前，20只頭部固定的清醒小鼠被訓(xùn)練舒適地休息，并在輪子上移動(dòng)。記錄在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的多次穿透局部場(chǎng)電位，并比較這些模型在兩周生存期內(nèi)沿腫瘤進(jìn)化的電位差異。將16通道線(xiàn)性陣列硅探針插入瘤周和對(duì)側(cè)無(wú)腫瘤區(qū)域。對(duì)來(lái)自皮質(zhì)和海馬區(qū)域的LFP振蕩活動(dòng)的分析顯示，腫瘤同側(cè)皮質(zhì)穿透的功率譜普遍下降。變化影響了所有頻帶，從紋波和慢伽馬帶到delta和theta活動(dòng)。它們反映了腦轉(zhuǎn)移模型之間的明顯差異。在E0771-BrM和B16/F10- BrM模型中記錄了非驚厥性癲癇發(fā)作。從腫瘤同側(cè)的海馬穿透過(guò)程中也檢測(cè)到類(lèi)似的振蕩變化。

作者的研究結(jié)果表明，個(gè)體腦轉(zhuǎn)移模型可能會(huì)對(duì)局部和附近結(jié)構(gòu)的神經(jīng)通信產(chǎn)生不同的影響。盡管三種不同的腦轉(zhuǎn)移模型接種在同一皮質(zhì)區(qū)域，并且它們對(duì)神經(jīng)通信有普遍的負(fù)面影響，但在影響局部（腫瘤周?chē)鷧^(qū)域）和遠(yuǎn)端腦場(chǎng)電位的定性影響方面，模型間的異質(zhì)性仍然明顯。

圖二 改變的局部場(chǎng)電位與質(zhì)量效應(yīng)或炎癥之間的分離

作者在實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)對(duì)3種模型進(jìn)行了組織學(xué)分析，證實(shí)腫瘤大小與LFP之間沒(méi)有相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)三種模型之間的腫瘤大小沒(méi)有顯著差異。總之，作者的研究結(jié)果證明腫瘤的質(zhì)量效應(yīng)是解釋其在神經(jīng)回路中不是影響的唯一因素。腦微環(huán)境包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，它們是對(duì)轉(zhuǎn)移的發(fā)生產(chǎn)生反應(yīng)的主要成分，作為炎癥環(huán)境的一部分，對(duì)腫瘤的局部進(jìn)展有非常重要的貢獻(xiàn)。因此，探討了不同的轉(zhuǎn)移是否對(duì)周?chē)哪z質(zhì)細(xì)胞有不同的影響。反應(yīng)性GFAP+星形膠質(zhì)細(xì)胞、Iba1+小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和Olig2+少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量在假手術(shù)或不同腦轉(zhuǎn)移模型之間沒(méi)有差異，作者進(jìn)一步表明兩個(gè)更明顯的神經(jīng)回路損傷的潛在原因并不是在這個(gè)特定實(shí)驗(yàn)設(shè)置下觀察到的腦轉(zhuǎn)移模型之間的模型間異質(zhì)性的原因。

圖三 廣義線(xiàn)性模型定義腦轉(zhuǎn)移瘤之間電生理學(xué)特征多樣性的關(guān)鍵成分

主成分分析（PC）確定了9個(gè)主要方向，一些成分主要區(qū)分分類(lèi)變量，而其他成分則更好地解釋了光譜特征變化及其組合的變化。將來(lái)自不同實(shí)驗(yàn)組的數(shù)據(jù)投影到9維PC空間中，表明轉(zhuǎn)移模型之間存在分離。類(lèi)群分布表明，光譜特征對(duì)其分離的貢獻(xiàn)不同。作者建立了一個(gè)廣義線(xiàn)性模型來(lái)測(cè)試哪些特征能更好地識(shí)別腦轉(zhuǎn)移。發(fā)現(xiàn)在delta和theta范圍內(nèi)的緩慢振蕩是所有轉(zhuǎn)移的特征，而每種類(lèi)型都有獨(dú)特的特征。對(duì)于E0771-BrM乳腺模型，alpha和γ活性的變化也有貢獻(xiàn)了，而只有alpha活性是B16/ F10-BrM黑色素瘤模型的特征。這一點(diǎn)，再加上振蕩帶之間的比例，有助于從482N1肺癌模型中識(shí)別乳腺癌和黑色素瘤。總之，這一分析表明，光譜特征的PC分析應(yīng)該有助于區(qū)分腦轉(zhuǎn)移亞型。

綜上所述，該文主要揭示了以下幾點(diǎn)：腦轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ透爬松窠?jīng)元影響異質(zhì)性；腫瘤質(zhì)量效應(yīng)無(wú)法解釋其潛在機(jī)制；分子特征在具有高神經(jīng)影響的模型中得到豐富；大腦活動(dòng)模式的改變可預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移的存在和亞型。這項(xiàng)研究已經(jīng)確定了Egr1（一種轉(zhuǎn)錄因子），它可以通過(guò)其在血管生成中的作用，直接或間接地調(diào)節(jié)突觸通信。這種方法不僅會(huì)提供基礎(chǔ)使用電生理學(xué)與新興非侵入性多模式方法早期診斷，這將減少使用手術(shù)定義和描述腦轉(zhuǎn)移，也可能防止或減少轉(zhuǎn)移對(duì)生活質(zhì)量的影響。

重要的是，雖然數(shù)據(jù)反映了來(lái)自減少的實(shí)驗(yàn)室模型和有限的樣本量的結(jié)果，診斷人類(lèi)腦轉(zhuǎn)移的復(fù)雜性仍然需要一種先進(jìn)的方法。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，在臨床實(shí)踐中將系統(tǒng)的神經(jīng)認(rèn)知評(píng)估與可用的客觀和驗(yàn)證的測(cè)試是至關(guān)重要的。這項(xiàng)工作將提供與腦轉(zhuǎn)移相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知障礙的管理良好的臨床數(shù)據(jù)庫(kù)，可用于驗(yàn)證臨床前發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)潛在的臨床干預(yù)措施。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.07.010

參考文獻(xiàn)

Sanchez-Aguilera A, Masmudi-Martín M, Navas-Olive A, et al. Machine learning identifies experimental brain metastasis subtypes based on their influence on neural circuits [published online ahead of print, 2023 Aug 28]. Cancer Cell. 2023;S1535-6108(23)00250-7. doi:10.1016/j.ccell.2023.07.010

編譯作者：知有（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






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