納米技術(shù)極大地改善了化療的效果，并導(dǎo)致了幾種納米藥物的批準，如多西環(huán)素和阿布拉沙星。納米藥物主要通過增強滲透性和保留性等來靶向腫瘤組織，但是由于藥物傳遞有限，腫瘤內(nèi)分布和高藥效的挑戰(zhàn)仍然存在。實體腫瘤的藥物傳遞障礙之一是包圍腫瘤細胞并限制間質(zhì)的異常細胞外基質(zhì)。因此，制定一種使ECM正?；牟呗砸蕴岣呋熜Ч欠浅Ｖ匾?。然而，實體瘤中豐富的細胞外基質(zhì)(ECM)導(dǎo)致藥物滲透受限和缺氧介導(dǎo)的化療耐藥，導(dǎo)致化療效果不佳。?

為解決這一問題，來自西安電子科技大學(xué)和同濟大學(xué)的學(xué)者以紅細胞膜為偽裝進行包裹轉(zhuǎn)化生長因子β受體(TGFBR1)抑制劑和阿霉素為有效化療藥物，研制了一種仿生金屬-有機骨架納米微球(ZIF-8-DOX-LY-RM)。本文基于紅細胞膜的仿生特性，ZIF-8-DOXLY-RM可在腫瘤組織內(nèi)大量積聚，發(fā)生免疫逃逸，從而延長血液循環(huán)周期。然后，濃縮的納米地毯ZIF-8-DOX-LY-RM釋放TGFBR1以去除膠原，隨后導(dǎo)致納米地毯滲透性增強和氧氣供應(yīng)增加。充足的氧氣供應(yīng)通過增加細胞攝取和增加活性氧的產(chǎn)生來緩解缺氧介導(dǎo)的DOX的化療耐藥性。體內(nèi)實驗證明了ZIF-8-DOX-LY-RM納米粒子在腫瘤化療中的優(yōu)異性能。本研究提出了協(xié)同膠原耗竭和緩解缺氧的細胞外基質(zhì)歸一化策略，為實體瘤的化療開辟了一條很有前途的途徑。相關(guān)文章以“Erythrocyte Membrane Camouflaged Metal–Organic Framework Nanodrugs for Remodeled Tumor Microenvironment and Enhanced Tumor Chemotherapy”標(biāo)題發(fā)表在Advanced Functional Materials。

圖1.納米顆粒的示意圖和表征。a，b)1)ZIF-8，2)ZIF-8-DOX-LY和3)ZIF-8-DOX-LY-RM的流體力學(xué)直徑和Zeta電位。c)用SDS-PAGE對紅細胞膜(泳道1)和ZIF-8-DOX-LY-RM(3泳道2)進行蛋白質(zhì)分析。d，e)ZIF8-DOX-LY和ZIF-8-DOX-LY-RM的TEM圖像。f)ZIF-8-DOX-LY-RM在PBS或培養(yǎng)基(含10%FBS)中大小的變化。g，h)包覆紅細胞膜前后納米顆粒的PXRD圖譜。i)在pH5.5或7.4時，從ZIF-8-DOX-LY-RM在PBS中體外釋放DOX。?

圖2.a)在4T1荷瘤小鼠模型中納米顆粒治療的示意圖。b、c)4T1腫瘤I型膠原免疫熒光染色的代表性圖像及定量。

圖3.a)在4T1荷瘤小鼠模型中納米顆粒治療的示意圖。b)靜脈注射ZIF-8-IR-820-RM和ZIF-8-IR-820-LY-RM(16 mg kg?1納米粒)對4T1荷瘤小鼠進行體內(nèi)熒光成像，紅色圓圈代表腫瘤組織。c)腫瘤組織隨時間變化的平均熒光強度。

圖4.a)4T1細胞在缺氧或常氧條件下與游離DOX或ZIF-8-DOX-RM孵育16h后，用二氯二氫熒光素二乙酸酯(DCFH-DA)檢測ROS的產(chǎn)生。b)細胞流式細胞術(shù)測定4T1細胞與游離DOX或ZIF-8-DOX-RM孵育6h后對DOX的攝取。c，d)不同DOX濃度的ZIF-8-DOX-RM與c)游離DOX或d)ZIF-8-DOX-RM共同孵育24h后利用MTT比色法測定細胞存活率。

圖5.a)在4T1荷瘤小鼠模型中納米顆粒治療的示意圖。b)注射ZIF-8-RM或ZIF-8-LY-RM后2、4、8、12、24小時，以氧血模式記錄腫瘤組織的光聲圖像。c)HIF-1α染色顯示腫瘤缺氧程度的典型免疫熒光圖像。d)定量分析免疫熒光圖像中相應(yīng)的陽性缺氧面積比。

圖6.a)在4T1荷瘤小鼠模型中用于腫瘤治療的納米顆粒治療示意圖。b)不同處理組小鼠的代表性照片。c)不同組的腫瘤生長動力學(xué)(n=4)。d)不同治療組切除的腫瘤組織和腫瘤重量的代表性照片。e)不同治療組的生存曲線。
綜上所述，通過解決腫瘤組織中藥物傳遞的生物障礙，本文開發(fā)了一種利用仿生金屬-有機骨架納米顆粒來阻斷轉(zhuǎn)化生長因子-β的策略，它可以去除細胞外基質(zhì)，減輕實體腫瘤組織中的缺氧，從而促進納米載體的滲透，克服耐藥性。含有MOF納米藥物的轉(zhuǎn)化生長因子-β受體抑制劑對腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用可顯著提高小鼠模型的化療效果。本文的工作提出了一種協(xié)同膠原耗竭和減輕缺氧的細胞外基質(zhì)標(biāo)準化策略，為實體瘤的化療開辟了一條很有前途的途徑。（文：SSC）

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