據(jù)美國媒體報道，馬里蘭大學醫(yī)學院3月9日在其官網(wǎng)發(fā)布消息稱，人類歷史上首個移植基因編輯豬心的患者于3月8日去世。該患者于1月7日接受了豬心臟移植手術(shù)，距離其接受手術(shù)約兩個月。

雖然僅僅是短短的兩個月時間，但是這已經(jīng)是非常讓人震驚的了，要知道對很多人來說，生命不是用年來計算，而是用分甚至秒。這種情況下，能夠讓一個馬上死亡的人獲得2個月的時間，簡直不可思議。

那到底是什么原因?qū)е碌乃劳瞿?？目測是免疫排斥問題，這種情況在我們試驗中也觀察到過。不過最終還是要等待接下來的解剖以及論文發(fā)布結(jié)果，到時候說不定會有新的發(fā)現(xiàn)。今天就來和大家說說免疫排斥問題和基因編輯方面的相關(guān)知識。

01，免疫排斥問題

簡單地理解免疫排斥，常見的是組織相容性抗原問題，也就是機體識別異己的問題。

但是對于一個器官來說，這種識別是非常廣泛的。

以心臟為例，很多人簡單地認為心臟只負責跳動泵血就行。但事實上，作為一個器官，它可是擁有千億到萬億規(guī)模的細胞，自身一直在進行代謝。

我們以臨床上常見的小鼠為例，小鼠數(shù)據(jù)庫MGI（Mouse Genome Informatics）堪稱最全面的數(shù)據(jù)庫之一，記錄了各種數(shù)據(jù)。

光是一個心肌系統(tǒng)，大概包括了這么多組織。

里面的組織還有實時表達的各種基因，最終匯總下來，估計幾千種的蛋白是有可能的。

人類對于同類的蛋白尚且排斥，更別提異種蛋白無時無刻不在進入到血液中。這種結(jié)果就是，人體會持續(xù)排斥。盡管我們可以用免疫抑制劑，但是這東西不僅是貴，關(guān)鍵它并不是全能的。

結(jié)果就是，隨著時間持續(xù)，免疫不斷地再殺這顆豬心臟，直到殺死。沒辦法，免疫就是這么機械。

02，基因編輯

其實，這次豬異種器官移植，最大的亮點其實是：基因編輯。

比如2020年，Nature Biomedical Engineering上發(fā)表的豬基因編輯研究。

采用的是CRISPR-Cas9和轉(zhuǎn)座子技術(shù)結(jié)合在一起，一共修改了13個基因，修改了豬與人之間免疫和凝血方面的不兼容性，并完全消除了豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）。這里解釋以下兩個問題

1，基因數(shù)量是個很重要的詞匯

盡管可能各位覺得基因編輯已經(jīng)日新月異如神仙一般，其實現(xiàn)實中，有很多問題，典型的就是邊際效率以及細胞的存活率問題。

而多個基因同時編輯，更是難上加難，比如ABCD同時編輯，就會出現(xiàn)ABCD\ABC\ACD\ABD\BCD\AD……等等一系列組合，篩選都難。

那么多次編輯呢？會造成染色體十分脆弱，這也是工程中常見的問題。

2，編輯哪些基因的問題。

這個問題其實更麻煩，豬的基因組和人基本差不多，2萬多個基因，到底換哪些，大家也在討論。

目前我看到的最長的list已經(jīng)上百了。大家也在總結(jié)經(jīng)驗。

目前一般必須編輯的是GGTA1,這個是負責超急性免疫排斥的。

但是在這個基礎(chǔ)之上，就有爭議了。比如perv，至少我了解目前國內(nèi)就有爭議，一邊是楊璐涵和church他們認為必須敲perv，一邊是國內(nèi)另一幫做豬器官移植的認為perv這東西其實并沒有觀察到的有害，過度敲除可能會導致基因組出問題。

03，基因編輯存在的問題

在此基礎(chǔ)上，就是兩大類了。

一、免疫相關(guān)

大家都容易理解，比如補體基因CD系列等，畢竟免疫直接相關(guān)。

二、功能基因

我們可不希望移植過去的還是一個純粹的豬器官，不能表達人需要的蛋白，哪也沒意義。

而且再往下，還有個更麻煩的問題是：編輯的基因越多，這個器官就會面臨豬自己也排斥的情形，這就尷尬了。

因為，我們首先要讓器官在豬身上存活，然后才能將其移植給人。

所以現(xiàn)在大家也在探討，到底編輯到什么度才好。

但是不管如何，我覺得這是個好方向。