創(chuàng)新藥的研發(fā)充滿了未知，很多II期臨床研究結(jié)果亮眼的產(chǎn)品，推進到III期，也有很大的失敗性。已經(jīng)感受到資本撤出的生物醫(yī)藥行業(yè)，基于已成藥成熟靶點的技術(shù)迭代升級，是有效降低研發(fā)成本和風(fēng)險的選擇。

——快 訊——

榮昌生物布局雙抗

2023年8月29日，榮昌生物在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了RC148的一期臨床試驗。

繼而查詢到chinadrugtrials網(wǎng)站上首次公示日期為2023年8月10日。

根據(jù)臨床注冊信息，RC148為一款PD-1/VEGF雙抗。本研究旨在評估RC148的安全性、耐受性、最大耐受劑量/最大給藥劑量、藥代動力學(xué)（PK）、藥效動力學(xué)、免疫原性、II期推薦劑量以及初步的抗腫瘤療效。

作為ADC研發(fā)翹楚的榮昌生物，也開始聚焦雙抗研發(fā)。足見當(dāng)下的生物醫(yī)藥領(lǐng)域的競爭是多么慘烈。率先聚焦PD-1/VEGF雙抗的為榮昌生物 ，進展迅速。

康方生物 PD-1/VEGF雙抗速度

2023年8月24日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（NMPA CDE）官網(wǎng)公示顯示，康方生物（9926. HK）全球首創(chuàng)的依沃西單抗（PD-1/VEGF雙抗，AK112）被納入擬優(yōu)先審評品種公示名單。

依沃西單抗是繼開坦尼?（PD-1/CTLA-4雙抗）之后，康方生物又一個在新藥上市許可申請中獲得優(yōu)先審評的全球首創(chuàng)雙特異性抗體新藥。此前，開坦尼?的NDA在優(yōu)先審評條件下，僅9個月即成功獲批上市，成為全球首個獲批上市的腫瘤免疫治療雙抗新藥。

2023年8月4日，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授牽頭開展的PD-1/VEGF雙抗 （AK112, 依沃西）聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期臨床研究結(jié)果在國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》旗下子刊eClinical Medicine（影響因子 15.1）全文發(fā)表。

其實，早在2022年10月31日，康方生物就對外宣布，其近日在日本召開的2022年亞洲肺癌大會（ACLC 2022）上，以口頭報告形式發(fā)表了PD-1/VEGF雙特異性抗體AK112（依沃西單抗）聯(lián)合依托泊苷和卡鉑一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的Ib期臨床研究數(shù)據(jù)。AK112是康方生物完全獨立自主研發(fā)的全球首創(chuàng)雙特異性抗體新藥，也是全球首個進入臨床研究的PD-1/VEGF雙抗。

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上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜教授進行口頭報告

而在2022年10月20日，CDE網(wǎng)站公示，依沃西（PD-1/VEGF雙抗，AK112），擬被納入突破性治療品種名單，用于聯(lián)合化療治療經(jīng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療耐藥的EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌（nsq-NSCLC）。

值得一提的是，這是依沃西治療肺癌的第二個突破性療法認定，此前2022年9月，依沃西一線治療PD-L1表達陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）已經(jīng)被CDE納入突破性治療品種名單。

既往有人問我，你關(guān)注的是哪家企業(yè)的研發(fā)，我的列表中絕對會有普米斯。技術(shù)派，同樣布局了類似的靶點雙抗：PM8002（PD-L1/VEGF雙抗）

2022年2月和4月，PM8002分別在中國獲得適應(yīng)癥為三陰性乳腺癌、以及與標準化療聯(lián)用治療不可手術(shù)肝細胞癌（HCC）的臨床試驗?zāi)驹S可。

歷史總是驚人的相似，康方生物首款上市的雙抗是卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗），采取的是布局尚未滿足的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌領(lǐng)域，獲得突破性療法認定，快速獲批上市。在競爭激烈的肺癌領(lǐng)域，聚焦臨床難點進行創(chuàng)新突破，對于依沃西（PD-1/VEGF雙抗，AK112），也是向難而生的選擇。而康寧杰瑞的KN046（PD-L1/CTLA-4雙抗），布局的靶點是PD-L1和CTLA-4，進度較緩。而在免疫聯(lián)合抗血管協(xié)同增效的背景下，進行雙抗的技術(shù)迭代，究竟是PD-1/VEGF還是PD-L1/VEGF，我腦海中想到的是PD-(L)1/TGF β 雙抗|恒瑞，君實全速推進，默克暫停肺癌III期?在此就不再延申，機制的夯實，才能讓產(chǎn)品行穩(wěn)致遠，否則也會陷入到PD-L1/TGFβ聯(lián)合ADC進行試驗布局的境地。而說到ADC和雙抗的故事，也是非常值得探討的。

——遵循趨勢去做事——

創(chuàng)新藥的研發(fā)和投資，更加強調(diào)趨勢，在FDA和CDE近年來的改革趨勢來看，是鼓勵創(chuàng)新，摒棄偽創(chuàng)新的。特別是PD-1賽道的同質(zhì)化現(xiàn)象，導(dǎo)致雙抗賽道，無論是FDA還是CDE，更加強調(diào)雙抗是否解決了尚未滿足的臨床需求，對于簡單的靶點的重疊卻布局已有單靶點單抗布局的癌種，是輕易不會給與快速審批通道資格的。而之前有遇到做ADC賽道的人在歷數(shù)雙抗的缺陷，細說ADC的優(yōu)勢。于我而言，如果從事這行的初心是為了患者獲益，那無論是ADC還是雙抗，作為時下火熱的兩個賽道，不應(yīng)該是敵人，而都應(yīng)該尋找到本身發(fā)展的方向。兩者不是不可相交的平行線。也有不少企業(yè)在描繪雙抗ADC的未來藍圖。另外，從我本身角度來說 ，我反倒認為雙抗的未來幻想要高于ADC。首先ADC面臨HER2靶點限制，在Claudin18.2靶點沒有突破之前。無論是ZW25，還是DS-8201，都沒有突破Her2靶點的限制。也意味著適應(yīng)癥也只聚焦于Her2實體瘤領(lǐng)域，而更難的是linker和payload的改良。另外，ADC在我讀書時，是劃分到化療藥物范疇的。機制上講，是更為精準的化療藥物的定點釋放，那就決定了它的適應(yīng)癥是腫瘤領(lǐng)域。雙抗，從1960s概念的提出，到現(xiàn)在9款產(chǎn)品上市，有5款是今年獲批的。足見近年來，雙抗無疑是迎來了黃金發(fā)展的時代。而細數(shù)這9款雙抗/融合蛋白的適應(yīng)癥，腫瘤適應(yīng)癥居多，但也有其他的非腫瘤適應(yīng)癥。且雙抗的機制，以腫瘤適應(yīng)癥為例，目前看，有三類：

• 聚焦腫瘤和免疫細胞上的靶點，起到拉近兩者的作用（CD3/EpCAM雙抗）

• 聚焦腫瘤細胞上的兩個靶點，減少耐藥現(xiàn)象（EGFR/c-MET）

• 聚焦T細胞上的兩個免疫檢查點，減少免疫逃逸，增加患者響應(yīng)率（PD-1/CTLA-4）

雙抗的靈活度更高，應(yīng)用范圍更廣。但終歸核心一點， 無論是ADC還是雙抗，其實都是一種藥物的形勢和載體，更加聚焦的應(yīng)該是其實用性。創(chuàng)新時代，比拼的終歸還是產(chǎn)品的硬核實力。期待有更多產(chǎn)品的上市，滿足更多難治性患者對于美好生活的追求。

參考文獻

DOI\https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102106IF: 15.1?Q1?.