來(lái)源?TMR Publishing Group

作者?Traditional Medicine Research 編輯部

研究亮點(diǎn)

本文綜述了葫蘆素B、D、E、I在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、細(xì)胞骨架破壞、細(xì)胞周期阻滯和自噬以及調(diào)控多種腫瘤相關(guān)信號(hào)通路等方面的研究進(jìn)展。

摘要

葫蘆科（葫蘆科）植物種類繁多，為人類廣泛利用，其中的黃瓜屬（Cucumis），西瓜屬（Citrullus），南瓜屬（Cucurbita），葫蘆屬（Lagenaria），苦瓜屬（Momordica）和絲絲瓜屬（Luffa） ）等多種作物均是重要的蔬菜或藥用植物。

其苦味源于一種次生代謝物質(zhì)-葫蘆素（葫蘆素）。葫蘆素是一種廣泛分布在葫蘆科作物中的葫蘆烷型四環(huán)三萜類物質(zhì), 廣泛存在于葫蘆科植物中，不僅使葫蘆科作物出現(xiàn)苦味，還具有抗癌、消炎等各種藥理作用。

本綜述總結(jié)了葫蘆素B，D，E和I在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，細(xì)胞骨架破壞，細(xì)胞周期阻滯和自噬以及調(diào)節(jié)各種與癌癥相關(guān)的信號(hào)通路方面的研究進(jìn)展。

此外，本綜述總結(jié)了葫蘆素與臨床批準(zhǔn)的化療藥物聯(lián)合使用的協(xié)同作用的最新研究。

這篇綜述總結(jié)的發(fā)現(xiàn)表明葫蘆素是多靶點(diǎn)和多功能的抗癌藥物，其復(fù)雜的抗癌機(jī)制應(yīng)在未來(lái)的研究中加以研究。由于其已被證明的益處，葫蘆素有潛力在臨床環(huán)境中用作抗癌藥物。

葫蘆素的抗癌機(jī)制

葫蘆素通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增殖是維持機(jī)體細(xì)胞數(shù)量動(dòng)態(tài)平衡的基本機(jī)制。葫蘆素通過(guò)不同途徑誘導(dǎo)多種癌細(xì)胞凋亡。

葫蘆素促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制如下：

STAT3信號(hào)通路：

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3 (STAT3)是STAT家族中最重要的成員之一，介導(dǎo)JAK (Janus kinase)/STAT3信號(hào)通路，與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。STAT3過(guò)表達(dá)可促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和遷移，抑制癌細(xì)胞凋亡。近年來(lái)的多項(xiàng)研究報(bào)道了葫蘆素對(duì)STAT3信號(hào)通路的影響，認(rèn)為其是JAK/STAT3通路的選擇性抑制劑……

MAPK信號(hào)通路：

MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)信號(hào)通路是參與細(xì)胞增殖、分化和凋亡的重要通路。p38、ERK和JNK (c-Jun n端激酶)是MAPK家族的重要成員。許多研究表明，葫蘆素B通過(guò)劑量依賴的方式抑制JNK、ERK1/2和p38的激活，誘導(dǎo)U-2骨肉瘤細(xì)胞、肺癌A549細(xì)胞和人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞凋亡……

NF-κB通路：

NF-κB (Nuclear factor kapa -light-chain-enhancer of activated B cells)家族包括RelA、RelB、Rel、NF-κB1和NF-κB2五種蛋白。NF-κB是一種由p65和p50亞基組成的二聚體蛋白，持續(xù)的NF-κB激活促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和炎癥。研究發(fā)現(xiàn)葫蘆素D可增加細(xì)胞質(zhì)中NF-κB的水平，抑制磷酸化NF-κB的核轉(zhuǎn)位，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。葫蘆素D也可誘導(dǎo)阿霉素耐藥乳腺癌細(xì)胞凋亡……

PI3K/AKT途徑：

研究表明:PI3K/AKT信號(hào)通路的激活在乳腺癌、宮頸癌、人骨肉瘤等癌細(xì)胞的增殖和存活等多種生化過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Wang等發(fā)現(xiàn)葫蘆素E在體內(nèi)外均通過(guò)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制人骨肉瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，葫蘆素E降低三陰性乳腺癌細(xì)胞磷酸化AKT(蛋白激酶B)和總AKT水平……

其他途徑：

有研究報(bào)道:葫蘆素除了通過(guò)上述機(jī)制外，還通過(guò)其他機(jī)制促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。如，葫蘆素B通過(guò)抑制Wnt和HER2/整合素信號(hào)，在體內(nèi)和體外抑制乳腺癌生長(zhǎng)；葫蘆素B通過(guò)破壞微管網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)人乳腺癌細(xì)胞凋亡；葫蘆素B增加白血病K562細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)其凋亡……

葫蘆素通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬

自噬是維持真核細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要過(guò)程。自噬信號(hào)通路在一定情況下被激活，降解受損的大分子物質(zhì)，為細(xì)胞的生存提供能量。在癌癥治療中，自噬發(fā)揮著雙重作用，抑制自噬會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞死亡，而過(guò)度自噬則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞自噬死亡。

研究表明:葫蘆素B、D、E和I可誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，ROS在介導(dǎo)DNA損傷和誘導(dǎo)保護(hù)性自噬中發(fā)揮重要作用。Liu等報(bào)道葫蘆素B可抑制CIP2A/PP2A/mTORC1信號(hào)軸誘導(dǎo)的順鉑耐藥人胃癌SGC7901/DDP細(xì)胞自噬。葫蘆素B體外治療白血病細(xì)胞誘導(dǎo)自噬作為生存反應(yīng)的研究然而，具體的機(jī)制尚不清楚……

葫蘆素誘導(dǎo)自噬和凋亡的競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制

葫蘆素的研究大多集中在其促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的作用上。葫蘆素抑制細(xì)胞增殖的能力不僅依賴于STAT3通路。許多研究報(bào)道葫蘆素誘導(dǎo)的人類癌細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)和生化特征不明顯，大多數(shù)葫蘆素處理的癌細(xì)胞是通過(guò)ros介導(dǎo)的自噬誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的。

研究表明:葫蘆素誘導(dǎo)的自噬與凋亡信號(hào)競(jìng)爭(zhēng)限制凋亡的作用。葫蘆素可誘導(dǎo)細(xì)胞保護(hù)性自噬和其它競(jìng)爭(zhēng)性凋亡機(jī)制或增加凋亡抵抗。一些研究表明葫蘆素可誘導(dǎo)基于受損細(xì)胞形態(tài)的自噬。此外，誘導(dǎo)死亡前自噬的受損細(xì)胞形態(tài)不同于誘導(dǎo)凋亡的受損細(xì)胞形態(tài)……

葫蘆素能在短時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)癌細(xì)胞的形態(tài)變化

肌動(dòng)蛋白絲和微管的變化在癌細(xì)胞增殖中起著重要作用，這是用于治療癌癥的天然化合物的重要靶點(diǎn)。Wang等人將葫蘆素B、E和I與長(zhǎng)春新堿和秋水仙堿進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)葫蘆素與細(xì)胞骨架和肌動(dòng)蛋白絲相互作用，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯。

此外，葫蘆素還干擾了微管結(jié)構(gòu)，從而影響了細(xì)胞有絲分裂。葫蘆素E破壞細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖。但，葫蘆素誘導(dǎo)細(xì)胞骨架破壞的具體機(jī)制尚不清楚，需要通過(guò)進(jìn)一步的研究來(lái)確定……

葫蘆素誘導(dǎo)癌細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯

細(xì)胞周期包括一系列事件在一個(gè)細(xì)胞從有絲分裂到結(jié)束的下一個(gè)分裂。細(xì)胞周期的長(zhǎng)短反映了細(xì)胞的狀態(tài)，是細(xì)胞物質(zhì)積累和細(xì)胞分裂的循環(huán)過(guò)程。癌細(xì)胞經(jīng)常表現(xiàn)出異常的分裂周期。

許多研究表明:葫蘆素誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯的不同階段取決于細(xì)胞類型。葫蘆素B在BEL-7402、HL60和U937細(xì)胞中抑制細(xì)胞周期進(jìn)入S期，在Panc-1、miapca -2、K562、SW480和Hep-2細(xì)胞中抑制細(xì)胞周期進(jìn)入G2/M期。在人肝癌BEL-7402細(xì)胞中，葫蘆素b誘導(dǎo)的細(xì)胞周期S期阻滯與抑制cyclin D1和cyclin依賴性激酶-1的表達(dá)有關(guān)，但與STAT3磷酸化無(wú)關(guān)……

葫蘆素與化療藥物聯(lián)合治療

各種癌癥的侵襲性、腫瘤耐藥和目前可用的化療藥物的副作用是與癌癥治療相關(guān)的嚴(yán)重問(wèn)題。葫蘆素是一種天然化合物，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有明顯的抗增殖作用，具有作為抗癌藥物的潛力。STAT3與抗腫瘤藥物耐藥相關(guān)，在許多耐藥癌細(xì)胞中高度表達(dá)。由于葫蘆素主要以STAT3為靶點(diǎn)，有多項(xiàng)研究研究了葫蘆素與多種化療藥物的聯(lián)合用藥，均顯示葫蘆素可降低這些藥物的耐藥性，提高其療效。這些研究結(jié)果表明葫蘆素是與臨床抗癌藥物聯(lián)合使用的潛在候選藥物……

葫蘆素與化療藥物協(xié)同發(fā)揮抗癌作用

Tang等人發(fā)現(xiàn)葫蘆素B通過(guò)阻斷STAT3通路協(xié)同提高阿霉素的抗腫瘤活性。葫蘆素B還通過(guò)抑制MCF7和SW480腫瘤細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶-2的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)甲磺酸伊馬替尼的抗癌作用。葫蘆素B聯(lián)合吉非替尼通過(guò)EGFR和JAK/STAT通路誘導(dǎo)人結(jié)直腸癌細(xì)胞周期阻滯和凋亡……

葫蘆素可以安全地與化療藥物聯(lián)合使用

骨髓抑制和肝腎毒性是化療常見的副作用。Ahmed等研究表明，葫蘆素B聯(lián)合化療藥物對(duì)免疫抑制的乳腺癌原位移植小鼠沒有增加毒性。神經(jīng)感覺和神經(jīng)運(yùn)動(dòng)毒性在多西紫杉醇和其他紫杉醇治療的患者中很常見。然而，研究發(fā)現(xiàn)多西紫杉醇聯(lián)合葫蘆星B治療比單用多西紫杉醇治療神經(jīng)毒性更低。這些結(jié)果表明葫蘆素對(duì)多西紫杉醇誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性具有保護(hù)作用;然而，葫蘆素這種作用的具體機(jī)制尚不清楚……

結(jié)論與展望

葫蘆素是一類具有多種藥理活性的天然化合物，其抗腫瘤作用日益受到人們的關(guān)注。這些化合物可以通過(guò)誘導(dǎo)凋亡、細(xì)胞周期阻滯、自噬和細(xì)胞骨架破壞來(lái)阻止不同腫瘤細(xì)胞的增殖。

盡管許多研究報(bào)道了葫蘆素的抗腫瘤活性，但葫蘆素的這種活性的機(jī)制尚不清楚。葫蘆素在體內(nèi)和體外均通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮抗癌作用，表明其具有巨大的抗癌潛力。葫蘆素與化療藥物聯(lián)合使用還具有較強(qiáng)的協(xié)同抗癌作用。然而，由于葫蘆素的腫瘤發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，因此測(cè)定其抗腫瘤作用具有挑戰(zhàn)性。

因此，還需要對(duì)葫蘆素進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究，以確認(rèn)其在臨床中作為癌癥治療候選藥物的潛力。

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引用格式

Liang J, Chen D. Advances in research on the anticancer mechanism of the natural compound cucurbitacin from Cucurbitaceae plants: a review. Tradit Med Res. 2019;4(2):68–81. doi:10.12032/TMR20190225102

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究 Traditional Medicine Research（ISSN 2413-3973）已被Emerging Sources Citation Index (ESCI), 2020年中科院期刊分區(qū), Embase, DOAJ, ProQuest, J-Gate, EuroPub, WHO-COVID-19 Database, Google Scholar, EBSCO, ISC, ICI, MIAR, MIT Barton Catalog, OAJI, Cosmos, ESJI, Universiteitsbibliotheek Gent, ResearchBib, Argentina.gob.ar, GoOA Database, Research4Life (AGORA), National Science Library-Chinese Academy of Sciences, Ingenta Connect, CNKI Scholar, Baidu Scholar, CSTJ, VIP, Superstar Journals Database and Wanfang Data，GoOA數(shù)據(jù)庫(kù)收錄。特別歡迎具有明確歷史記載、民族特色和地域特色的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究和相關(guān)社會(huì)科學(xué)研究。官網(wǎng)：https://www.tmrjournals.com/tmr投稿地址：https://submission.tmrjournals.com/submission?journal=18

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