近期，浙江大學(xué)周舟教授團(tuán)隊(duì)在環(huán)境科學(xué)頂級(jí)期刊《

Environmental Pollution

》（IF=8.9）發(fā)表題為“Chronic cadmium exposure induces Parkinson-like syndrome by eliciting sphingolipid disturbance and neuroinflammation in the midbrain of C57BL/6J mice”的研究成果。該研究利用非靶向代謝組學(xué)結(jié)合非靶向脂質(zhì)組學(xué)檢測(cè)等技術(shù)，揭示了重金屬鎘暴露誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性對(duì)帕金森綜合征（PD）的重要影響。

該研究由青蓮百奧提供非靶向代謝組學(xué)檢測(cè)分析服務(wù)。

期刊：

Environmental Pollution

影響因子：

8.9

發(fā)表時(shí)間：

2023年9月

發(fā)表單位：

浙江大學(xué)等

研究背景&思路

鎘是一種在環(huán)境中廣泛存在的毒性重金屬，血液鎘濃度與神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缗两鹕?、阿爾茨海默病和缺血性中風(fēng)等）密切相關(guān)。因此，深入探索鎘暴露在帕金森病發(fā)病機(jī)制中引起的神經(jīng)炎癥及脂質(zhì)變化，對(duì)研究環(huán)境重金屬污染與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展至關(guān)重要。

圖1 項(xiàng)目研究思路

研究結(jié)果

一、鎘暴露對(duì)小鼠行為及神經(jīng)病理學(xué)的影響

飲用水中添加100 mg/L CdCl2組小鼠在干預(yù)第8周后出現(xiàn)明顯的運(yùn)動(dòng)缺陷，具體表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)總距離及速度降低，靜止時(shí)間延長等。此外，通過ICP-MS分析發(fā)現(xiàn)鎘在小鼠中腦中沉積。免疫組織化學(xué)和高爾基體染色分析表明，與對(duì)照組相比，鎘暴露引起軸突損傷，黑質(zhì)致密部中帕金森綜合征關(guān)鍵標(biāo)志物（TH陽性多巴胺能神經(jīng)元）明顯缺失，且中腦中的神經(jīng)元樹突棘密度顯著降低。

圖2 鎘暴露引起小鼠神經(jīng)病理變化

二、鎘暴露對(duì)小鼠中腦脂質(zhì)分布的影響

小鼠血清生化指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，鎘暴露小鼠高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）升高。非靶向脂質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)鎘處理的小鼠中腦中脂質(zhì)變化顯著，存在明顯的脂質(zhì)代謝障礙。通過對(duì)紊亂脂質(zhì)的進(jìn)一步分類分析，發(fā)現(xiàn)鞘脂類在已鑒定脂質(zhì)中所占比例最高。

圖3 鎘暴露對(duì)小鼠中腦脂質(zhì)的影響

三、鎘暴露增加促炎脂質(zhì)產(chǎn)生

通過非靶向脂質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組和鎘處理組小鼠間神經(jīng)酰胺（Cer）、鞘磷脂（SM）和神經(jīng)節(jié)苷脂（GM3）豐度顯著差異。qPCR結(jié)果表明，鎘暴露引起與神經(jīng)酰胺合成相關(guān)（

Sptlc2、CerS1、CerS3

和

CerS6

）mRNA水平顯著上調(diào)，神經(jīng)節(jié)苷脂生物合成途徑相關(guān)（

Ugcg、Gba1、Gba2、B4galt5、Glb1、Siat9

）mRNA水平下調(diào)，鞘磷脂酶途徑相關(guān)（

Smpd1、Smpd2

）mRNA水平上調(diào)；與神經(jīng)酰胺合成相關(guān)（

Asah2、Plp1、Sphk

）mRNA水平顯著上調(diào)。這些結(jié)果證明，鎘暴露促進(jìn)了促炎脂質(zhì)Cer、SM和GM3的產(chǎn)生，且引起中腦鞘脂代謝關(guān)鍵酶編碼基因表達(dá)失調(diào)。

圖4?鎘暴露增加小鼠中腦中促炎脂質(zhì)產(chǎn)生

四、帕金森患者的高血鎘和鞘脂代謝紊亂

帕金森病患者血清樣本檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其血清鎘濃度顯著高于對(duì)照組，且與帕金森病統(tǒng)一評(píng)定量表（UPDRS）評(píng)分呈正相關(guān)。通過非靶向代謝組學(xué)進(jìn)一步研究帕金森病患者血清脂質(zhì)代謝產(chǎn)物的變化，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，帕金森患者脂質(zhì)代謝產(chǎn)物變化顯著。其中，鞘脂亞類含量中差異明顯，磷酸神經(jīng)酰胺（CerP）、神經(jīng)酰胺、和乳糖神經(jīng)酰胺（LacCer）等顯著增加。這些結(jié)果證明帕金森病患者伴有高血鎘及鞘脂代謝紊亂，可能是帕金森病的重要影響因素。

圖5?帕金森患者血清鎘含量及鞘脂代謝差異

五、潛在生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)

通過對(duì)比帕金森患者與鎘暴露小鼠中有顯著變化的鞘脂類，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺是兩者中明顯上調(diào)的鞘脂亞類。同時(shí)，帕金森患者中神經(jīng)酰胺分子與血清鎘濃度顯著相關(guān)，并與帕金森病患者的UPDRS相關(guān)。這些結(jié)果表明，血清神經(jīng)酰胺分子與帕金森病和鎘神經(jīng)毒性關(guān)系密切，可作為人群水平監(jiān)測(cè)帕金森病和鎘神經(jīng)毒性的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

圖6?血清神經(jīng)酰胺分子可作為預(yù)測(cè)鎘神經(jīng)毒性的生物標(biāo)志物

研究結(jié)論

研究通過非靶向脂質(zhì)組學(xué)、非靶向代謝組學(xué)等方法探討鎘暴露與中腦中的鞘脂代謝紊亂相關(guān)機(jī)制，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)血清神經(jīng)酰胺分子可能是監(jiān)測(cè)帕金森病和鎘神經(jīng)毒性的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)。研究為了解鎘的神經(jīng)毒性提供了新的線索，并強(qiáng)調(diào)了在環(huán)境中減少鎘暴露對(duì)預(yù)防帕金森病的重要性。 【參考文獻(xiàn)】 Xu Y, Hong H, Lin X?et?al. Chronic cadmium exposure induces Parkinson-like syndrome by eliciting sphingolipid disturbance and neuroinflammation in the midbrain of C57BL/6J mice. Environ Pollut. 2023 Nov 15;337:122606.

青蓮百奧合作文章

青蓮百奧深度參與眾多前沿研究，與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國科學(xué)院、軍事醫(yī)學(xué)研究院、國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心、四川大學(xué)華西醫(yī)院等單位通力合作，累計(jì)發(fā)表SCI論文100余篇，累積影響因子（IF）800+，多項(xiàng)重磅文章問鼎

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