生物藥劑學(xué)

１.什么是生物藥劑學(xué)？它的研究意義及內(nèi)容是什么？

????生物藥劑學(xué)是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、與排泄過(guò)程，闡明藥物的劑型因素，集體生物因素和藥物療效之間相互關(guān)系的科學(xué)。

????研究?jī)?nèi)容有：研究藥物的理化性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)系；研究劑型、制劑處方和制劑工藝對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響；根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)緩控釋制劑；研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)體統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)，為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ)；研究新的給藥途徑與給藥方法；研究中藥制劑的溶出度和生物利用度。

2. 何為劑型因素與生物因素？

????劑型因素包括：藥物的化學(xué)性質(zhì)；藥物的物理性質(zhì)；藥物的劑型及用藥方法；制劑處方中所用的輔料的性質(zhì)與用量；處方中藥物的配伍及相互作用；制劑的工藝過(guò)程、操作條件及貯存條件。

????生物因素：種族差異；性別差異；年齡差異；生理病理?xiàng)l件的差異；遺傳因素。

3. 何為藥物在體內(nèi)的排泄、處置與消除？

???藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過(guò)程稱為排泄。藥物的分布、代謝和排泄過(guò)程稱為處置。代謝與排泄過(guò)程藥物被清除，合稱為消除。

4. 片劑口服后的體內(nèi)過(guò)程有哪些？

???片劑崩解、藥物的溶出、吸收、分布、代謝、排泄。

5. 簡(jiǎn)述生物藥劑學(xué)研究在新藥開發(fā)中作用。

?1）研究藥物的理化性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)系，設(shè)計(jì)新藥或提高制劑的質(zhì)量；

?2）研究劑型、制劑處方和制劑工藝對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響，設(shè)計(jì)合理與優(yōu)質(zhì)的新劑型；

?3）研究機(jī)體的生理功能對(duì)藥物吸收的影響，設(shè)計(jì)緩控釋制劑；

?4）研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)的轉(zhuǎn)運(yùn)，為靶向給藥系統(tǒng)奠定基礎(chǔ)；

?5）通過(guò)對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的研究，研究藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制、影響藥物的吸收因素，開放藥物新的給藥方法；

?6）研究中藥制劑的溶出度與生物利用度，指導(dǎo)中藥新藥的開放、研制。

6、簡(jiǎn)述載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)的分類及特點(diǎn)。

?載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)分為促進(jìn)擴(kuò)散與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。促進(jìn)擴(kuò)散過(guò)程需要載體，順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量，存在結(jié)構(gòu)類似物的競(jìng)爭(zhēng)和載體轉(zhuǎn)運(yùn)飽和。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程需要載體，逆濃度梯度，消耗能量，與細(xì)胞代謝有關(guān)，受代謝抑制劑的影響，結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)運(yùn)的速率與數(shù)量受載體數(shù)量與活性影響，結(jié)構(gòu)類似物轉(zhuǎn)運(yùn)抑制，存在結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性。

7、已知某藥物普通口服固體劑型生物利用度只有5％，與食物同服生物利用度可提高近一倍。試分析影響該藥物口服生物利用度的因素可能有哪些，擬采用哪些方法改善？

???1、影響該藥物口服生物利用度的因素有很多，藥物本身生物利用度低可能是由于藥物的吸收差或受到胃腸分泌的影響。與食物同服，可促進(jìn)胃排空速率加快，藥物進(jìn)入小腸，在腸內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)；脂肪類食物可促進(jìn)膽汁分泌，而膽汁可促進(jìn)難溶性藥物溶解吸收。劑型因素也有很大影響，藥用輔料的性質(zhì)與藥物相互作用均影響其生物利用度。2、提高藥物的生物利用度可將難溶性藥物制成可溶性鹽、無(wú)定形藥物或加入表面活性劑；改變劑型增大藥物表面積；制成復(fù)方制劑或改變制劑促使酶代謝飽和等；制成前體藥物。

8. ?簡(jiǎn)述促進(jìn)口服藥物吸收的方法。

???增加藥物的溶出速度：增加藥物的溶解度，包括制成可溶性鹽、制成無(wú)定形藥物、加入表面活性劑、制成亞穩(wěn)定型狀態(tài)，采用親水性包合材料；增加表面積藥物，減小粒徑：制成固體分散體、采用微粉化技術(shù)。 加入吸收促進(jìn)劑促進(jìn)藥物透膜吸收。

9. 可采用什么給藥途徑避免肝首過(guò)效應(yīng)？試結(jié)合各給藥途徑的生理特點(diǎn)說(shuō)明其避免首過(guò)效應(yīng)的原理。

???可通過(guò)改變給藥途徑盡量避免首過(guò)效應(yīng)，尤其是肝首過(guò)效應(yīng)。主要途徑有：

1）?靜脈、肌肉注射：靜脈注射直接進(jìn)入體循環(huán)，因此不存在首過(guò)效應(yīng)；肌肉注射經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，不經(jīng)門肝靜脈，因此也不存在首過(guò)效應(yīng)。

2）?口腔黏膜吸收：口腔黏膜下有大量毛細(xì)血管匯總至頸內(nèi)靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入心臟，可繞過(guò)肝首過(guò)效應(yīng)。一般可制成口腔貼片給藥。

3）?經(jīng)皮吸收：藥物應(yīng)用到皮膚上后，首先從制劑中釋放到皮膚表面，溶解的藥物分配進(jìn)入角質(zhì)層，擴(kuò)散通過(guò)角質(zhì)層到達(dá)活性表皮的界面，再分配進(jìn)入水性的活性表皮，繼續(xù)擴(kuò)散到真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)，可避開門肝系統(tǒng)。

4）?經(jīng)鼻給藥：鼻粘膜內(nèi)血管豐富，鼻粘膜滲透性高，有利于全身吸收。藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，無(wú)首過(guò)效應(yīng)。

5）?經(jīng)肺吸收：肺泡表面積大，含有豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，因此肺部給藥吸收迅速，而且吸收后藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不受肝首過(guò)效應(yīng)影響。

6）?直腸給藥：栓劑距肛門2cm處，可使大部分藥物避開肝首過(guò)效應(yīng)，給藥生物利用度遠(yuǎn)高于距肛門4cm處。當(dāng)栓劑距肛門6cm處給藥時(shí)，大部分藥物經(jīng)直腸上靜脈進(jìn)入靜脈-肝臟系統(tǒng)。淋巴循環(huán)也有助于藥物吸收，經(jīng)淋巴吸收的藥物可避開肝代謝作用。

10. 試述影響經(jīng)皮給藥的影響因素。

生理因素；皮膚的滲透性存在個(gè)體差異，藥物經(jīng)皮給藥速率隨身體部位而異，這種差異主要由于角質(zhì)層厚度及皮膚附屬器密度不同引起的。身體各部位皮膚滲透性大小為陰囊>耳后>腋窩區(qū)>頭皮>手臂>腿部>胸部。角質(zhì)層厚度也與年齡、性別等多種因素有關(guān)。老人和男性的皮膚較兒童、婦女的滲透性低。

劑型因素：對(duì)于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的候選藥物，一般以劑量小、藥理作用強(qiáng)者較為理想。角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)限制了大分子藥物滲透的可能性，分子量大于600的藥物不能自由通過(guò)角質(zhì)層。藥物的熔點(diǎn)也影響經(jīng)皮滲透的性能，低熔點(diǎn)容易滲透通過(guò)皮膚。

透皮吸收促進(jìn)劑：應(yīng)用經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑可提高藥物的經(jīng)皮吸收。

11. 如何通過(guò)藥劑學(xué)途徑增加藥物的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)？

????由于大分子藥物和微粒等容易通過(guò)淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)，藥劑學(xué)通常采用現(xiàn)代制劑技術(shù)，制備脂質(zhì)體、微乳、微粒、納米粒、復(fù)合乳劑等各種載藥系統(tǒng)，來(lái)增加藥物的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)。

12. 為什么微粒在體內(nèi)的半衰期很短，如何延長(zhǎng)微粒在血液中循環(huán)時(shí)間？

常規(guī)設(shè)計(jì)的微粒給藥系統(tǒng)在體內(nèi)很快就被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的單核巨噬細(xì)胞吞噬，因此半衰期很短。

通過(guò)改善微粒的親水性、增加微粒的柔韌性及其空間位阻，干擾吞噬細(xì)胞對(duì)微粒的識(shí)別過(guò)程。目前最常用的方法就是采用表面修飾技術(shù)，該技術(shù)通過(guò)一定的化學(xué)反應(yīng)，將非離子型聚合物以共價(jià)鍵的方式引入到微粒表面，既提高了微粒的親水性和柔韌性，又明顯增加了微粒的空間位阻，使微粒具有隱蔽性，不易被識(shí)別，從而達(dá)到長(zhǎng)循環(huán)的目的。

13. 藥物代謝酶系主要有哪些？簡(jiǎn)述它們的作用。

????藥物代謝酶主要位于細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、微粒體、胞液、溶酶體，以及核膜和胞漿膜中。藥物代謝酶通常又可分為微粒體酶系和非微粒體酶系兩大類。

微粒體藥物代謝酶系：微粒體酶系主要位于肝細(xì)胞或其他細(xì)胞（如小腸黏膜、腎、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞等）的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的親脂性膜上。其中最重要的是一族氧化酶，被稱為肝微粒混合功能氧化酶系統(tǒng)或稱單加氧酶。該酶系催化的氧化反應(yīng)類型極為廣泛，是藥物體內(nèi)代謝的主要途徑。

非微粒體酶系：在肝內(nèi)和血漿、胎盤、腎、腸黏膜及其他組織中均有，在體內(nèi)除與葡萄糖醛酸結(jié)合外的其他縮合，以及某些氧化、還原及水解反應(yīng)均為該酶系所催化。通車凡是結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)正常物質(zhì)、脂溶性較小、水溶性較大的藥物都由這組酶系代謝。

14. 簡(jiǎn)述影響藥物代謝的因素。（P125）

給藥系統(tǒng)對(duì)藥物代謝的影響；給藥劑量和劑型對(duì)藥物代謝的影響；藥物的光學(xué)特異結(jié)構(gòu)對(duì)藥物代謝的影響；酶抑制和酶誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響；生理因素對(duì)藥物代謝的影響。

藥動(dòng)學(xué)

1、藥物動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容有哪些？

???藥物動(dòng)力學(xué)模型的建立；預(yù)測(cè)不同給藥方案下的血漿、組織和尿液的藥物濃度；探討藥物濃度與藥物療效或毒性之間的關(guān)系；估算藥物或代謝產(chǎn)物的可能積蓄；探討藥物結(jié)構(gòu)與藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)之間的關(guān)系；探討生理或疾病的變化如何影響藥物的吸收、分布、和消除；探討藥物劑型因素與藥物動(dòng)力學(xué)之間的關(guān)系，開發(fā)新型給藥系統(tǒng)；根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行臨床藥物治療方案的制定；從藥物動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)對(duì)藥物質(zhì)量進(jìn)行認(rèn)識(shí)和評(píng)價(jià)；新藥的生物利用度和生物等效性研究。

4、試述口服給藥二室模型藥物的血藥濃度- 時(shí)間曲線的特征？

血藥濃度-時(shí)間曲線圖分為三個(gè)時(shí)相：1）吸收相，給藥后血藥濃度持續(xù)上升，達(dá)到峰值濃度，在這一階段，藥物吸收為主要過(guò)程；2）分布相，吸收至一定程度后，以藥物從中央室向周邊室的分布為主要過(guò)程，藥物濃度下降較快；3）消除相，吸收過(guò)程基本完成，中央室與周邊室的分布趨于平衡，體內(nèi)過(guò)程以消除為主，藥物濃度漸漸衰減。

7、重復(fù)給藥與單劑量給藥的藥物體內(nèi)過(guò)程有何不同？

???與單劑量給藥不同的是，重復(fù)給藥時(shí)，由于第二次給藥前體內(nèi)藥物尚未消除完全，所以體內(nèi)藥物量在重復(fù)給藥后逐漸積蓄。隨著不斷給藥，體內(nèi)藥物量不斷增加，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)時(shí)，藥物在體內(nèi)的消除速率等于給藥速率，血藥濃度維持在穩(wěn)態(tài)，即在一恒定的范圍內(nèi)波動(dòng)。

11、何為非線性藥物動(dòng)力學(xué)？非線性藥物動(dòng)力學(xué)與線性藥物動(dòng)力學(xué)有何區(qū)別？

有些藥物的吸收、分布和體內(nèi)消除過(guò)程，并不符合線性藥物動(dòng)力學(xué)的特征，其主要表現(xiàn)為一些藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)隨劑量不同而改變，這種藥物動(dòng)力學(xué)特征稱為非線性藥物動(dòng)力學(xué)。

線性藥物動(dòng)力學(xué)的基本特征是血藥濃度與體內(nèi)藥物量成正比。在線性藥物動(dòng)力學(xué)中，藥物的生物半衰期、消除速率常數(shù)及清除率與劑量無(wú)關(guān)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比關(guān)系，當(dāng)劑量改變時(shí)，其相應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)上的血藥濃度與劑量成正比的改變。而非線性藥物動(dòng)力學(xué)則表現(xiàn)為血藥濃度及血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量不成正比，藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)如生物半衰期、清除率等表現(xiàn)為劑量依賴性。

13、藥物在體內(nèi)哪些過(guò)程易出現(xiàn)非線性藥物動(dòng)力學(xué)？

????1）與藥物代謝有關(guān)的可飽和的酶代謝過(guò)程；2）與藥物吸收、排泄有關(guān)的可飽和的載體轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程；3）與藥物分布有關(guān)的可飽和的血漿/組織蛋白結(jié)合過(guò)程；4）酶誘導(dǎo)及代謝產(chǎn)物抑制等其他特殊過(guò)程。

14. 為什么在藥動(dòng)學(xué)中應(yīng)用統(tǒng)計(jì)矩。

室模型分析已廣泛應(yīng)用于藥物動(dòng)力學(xué)研究，但它并不適用于所有藥物。當(dāng)某些藥物分布非常緩慢時(shí)，其體內(nèi)過(guò)程并不嚴(yán)格按室模型進(jìn)行，對(duì)它進(jìn)行嚴(yán)密的藥物動(dòng)力學(xué)分析非常復(fù)雜。在多室模型的藥物動(dòng)力學(xué)分析中，也存在相似的問(wèn)題。應(yīng)用簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)矩理論，可解析、處理和表征藥物的動(dòng)力學(xué)特征。

應(yīng)用于藥物動(dòng)力學(xué)研究的統(tǒng)計(jì)矩分析，是一種非隔室的分析方法。它不需對(duì)藥物設(shè)定專門的隔室，也不必考慮藥物的體內(nèi)隔室模型特征。目前，這種方法主要用于體內(nèi)過(guò)程符合線性動(dòng)力學(xué)的藥物。

15. ?TDM在臨床藥學(xué)中有何應(yīng)用？

????TDM在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用有：1）指導(dǎo)臨床合理用藥、提高治療水平；2）確定合并用藥的原則；3）藥物過(guò)量中毒的診斷；4）作為臨床輔助診斷的手段；5）作為醫(yī)療差錯(cuò)或事故的鑒定依據(jù)及評(píng)價(jià)患者用藥依從性的手段。

16. ?TDM的目的是什么？哪些情況下需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)？

其目的是實(shí)現(xiàn)給藥方案?jìng)€(gè)體化，提高藥物療效，避免或減少不良反應(yīng)，達(dá)到最佳治療效果；同時(shí)也為藥物過(guò)量中毒的診斷以及患者是否按醫(yī)囑用藥提供重要依據(jù)。

以下情況需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)：1)治療指數(shù)低的藥物，如地高辛、茶堿等；2）具有非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物，如苯妥英、水楊酸鹽等；3）肝、腎、心及胃腸功能損害；4）合并用藥；5）治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分。

17、新藥藥物動(dòng)力學(xué)研究時(shí)取樣時(shí)間點(diǎn)如何確定？

????根據(jù)研究樣品的特性，取樣點(diǎn)通常可安排9~13個(gè)點(diǎn)不等，一般在吸收相至少需要2~3個(gè)采樣點(diǎn)，對(duì)于吸收快的血管外給藥的藥物，應(yīng)盡量避免第一個(gè)點(diǎn)是Cmax；在Cmax附近至少需要3個(gè)采樣點(diǎn)；消除相需要4~6個(gè)采樣點(diǎn)。整個(gè)采樣時(shí)間至少應(yīng)持續(xù)到3~5個(gè)半衰期，或持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/10~1/20。

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