NEJM丨KRAS抑制劑±西妥昔單抗對(duì)結(jié)直腸癌的療效與安全性
——KRAS G12C抑制劑——
RAS基因家族目前已知的成員包括KRAS、NRAS和HRAS，其中，KRAS突變最為常見(jiàn)，大約占85%。數(shù)據(jù)顯示：KRAS突變發(fā)生于約25%的癌癥病例中，主要見(jiàn)于肺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌，與極差的疾病預(yù)后有關(guān)。93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突變，根據(jù)公開(kāi)報(bào)道的數(shù)據(jù)，年輕的胰腺癌患者（<50歲）更常出現(xiàn)非突變KRAS基因。其中，KRAS p.G12C突變是最常見(jiàn)的KRAS突變之一，具體指KRAS 12位的甘氨酸突變?yōu)榘腚装彼?。該突變存在?3%的肺腺癌， 3%的結(jié)直腸癌、2%的子宮癌和1%的間皮瘤中，胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突變（＜1%）。
腫瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突變率
盡管KRAS是實(shí)體瘤中最常改變的致癌蛋白，但由于突變亞型中缺乏藥理學(xué)上可靶向的受體口袋，它在既往歷史上被認(rèn)為是“不可成藥的”。而隨著KRAS p.G12C藥物——Sotorasib的上市，逐漸敲開(kāi)了一道門(mén)縫。
——Adagrasib在肺癌領(lǐng)域的適應(yīng)癥——
KRAS G12C抑制劑——adagrasib
2022年12月13日，美國(guó)FDA宣布加速批準(zhǔn)Mirati公司KRAS G12C抑制劑Krazati（adagrasib）上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者先前至少接受過(guò)一種全身性療法。這是FDA批準(zhǔn)的第二款直接抑制KRAS突變體活性的靶向療法。
Adagrasib是一款具有高度特異性的強(qiáng)力口服KRAS G12C抑制劑，經(jīng)過(guò)優(yōu)化設(shè)計(jì)具有持久的靶點(diǎn)抑制能力。Adagrasib具有長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的半衰期和廣泛的組織分布，而且能夠穿過(guò)血腦屏障，有助于最大限度地發(fā)揮藥物效力。2021年6月，美國(guó)FDA授予它突破性療法認(rèn)定，用于治療攜帶KRAS G12C突變的經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌患者，同期，再鼎醫(yī)藥獲得了adagrasib在大中華區(qū)的研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及獨(dú)家商業(yè)權(quán)利。
——Adagrasib在結(jié)直腸癌領(lǐng)域的探索——
研究設(shè)計(jì)
在這項(xiàng) I/II 期、開(kāi)放標(biāo)簽、非隨機(jī)臨床試驗(yàn)（NCT03785249），研究者將經(jīng)過(guò)大量預(yù)處理的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者與 KRAS G12C 突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受Adagrasib單藥治療（600 毫克，每天兩次口服）或Adagrasib（相同劑量）與 每周一次靜脈注射西妥昔單抗（初始負(fù)荷劑量為每平方米體表面積 400 毫克，隨后劑量為每平方米 250 毫克）或每 2 周一次（劑量為每平方米 500 毫克）。主要終點(diǎn)是客觀(guān)反應(yīng)（完全或部分反應(yīng)）和安全性。
研究結(jié)果
Figure 1. Clinical Activity End Points with Adagrasib Monotherapy.
Figure 2. Clinical Activity End Points with Adagrasib plus Cetuximab.
結(jié)果顯示，截至 2022 年 6 月 16 日，共有 44 名患者接受了Adagrasib，32 名患者接受了Adagrasib和西妥昔單抗的聯(lián)合治療，中位隨訪(fǎng)時(shí)間分別為 20.1 個(gè)月和 17.5 個(gè)月。在單藥治療組（43 名可評(píng)估患者）中，19% 的患者有客觀(guān)反應(yīng)（95% 置信區(qū)間 [CI]，8 至 33）。中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 4.3 個(gè)月（95% CI，2.3 至 8.3），中位無(wú)進(jìn)展生存期為 5.6 個(gè)月（95% CI，4.1 至 8.3）。在聯(lián)合治療組（28 名可評(píng)估患者）中，反應(yīng)率為 46%（95% CI，28 至 66）。中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 7.6 個(gè)月（95% CI，5.7 至不可估計(jì)），中位無(wú)進(jìn)展生存期為 6.9 個(gè)月（95% CI，5.4 至 8.1）。單藥治療組 3 級(jí)或 4 級(jí)治療相關(guān)不良事件的百分比為 34%，聯(lián)合治療組為 16%。未觀(guān)察到 5 級(jí)不良事件。
研究結(jié)論：
Adagrasib在重度預(yù)處理的KRAS G12C突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中具有抗腫瘤活性，無(wú)論是口服單藥治療還是與西妥昔單抗聯(lián)合治療。聯(lián)合治療組的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月?？赡嫘圆涣际录趦山M中很常見(jiàn)。
延申閱讀
另一篇文獻(xiàn)中，有對(duì)KRAS G12C突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌進(jìn)行綜述，整理如下：
Figure 1. Ras signaling pathways.
參考文獻(xiàn)
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Ciardiello D, Maiorano BA, Martinelli E. Targeting KRASG12C?in colorectal cancer: the beginning of a new era. ESMO Open. 2022 Dec 20;8(1):100745. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100745. Epub ahead of print. PMID: 36549128.
