撰文：南方醫(yī)科大學(xué) Mie

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

最近，身患漸凍癥的京東副總直播帶貨的事情吸引了很多人的眼球。他是一位漸凍癥患者，同時他也是罕見病藥物研發(fā)的推動者。眼下，他希望能夠通過多種方式來持續(xù)地支持他攻克漸凍癥的事業(yè)。漸凍癥作為我國《第一批罕見病目錄》里的疾病，目前仍然有待創(chuàng)新藥物來攻克。

近期，日本京都國立醫(yī)院相關(guān)研究團隊報告了一例接受自體脂肪來源的間充質(zhì)干細胞(ADSC)治療并隨訪了7年的肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）病例[1]。該病例隨訪結(jié)果表明自體脂肪間充質(zhì)干細胞可以安全使用，且對于肌萎縮側(cè)索硬化癥患者有作用。

這一則報道，讓人們對漸凍癥的干細胞臨床治療前沿有了更大的期待。干細胞也有望成為攻克漸凍癥的新突破口。

漸凍癥患者平均生存期僅為3-5年

肌萎縮側(cè)索硬化癥，俗稱“漸凍癥”，是一種以上、下運動神經(jīng)元進行性丟失為主要病理表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，其主要的臨床表現(xiàn)為進行性加重的骨骼肌無力、萎縮、肌束顫動、延髓麻痹和椎體束征。漸凍癥的發(fā)病機制尚不清楚，目前臨床治療仍以對癥治療為主，缺乏有效的治療手段。此外，由于ALS的臨床異質(zhì)性，使得其早期診斷存在困難。正是因為早期診斷難、治療效果不佳，患者確診后的平均生存期僅為3~5年。

隨著干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗廣泛開展，其治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的安全性及巨大潛能得到了眾多研究者認可，已有多項臨床試驗使用間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。而在ALS的動物模型中，全身或脊髓內(nèi)注射干細胞可以延緩運動神經(jīng)元的退化，改善運動功能。這為其未來臨床治療ALS提供了理論依據(jù)。

新案例：間充質(zhì)干細胞幫助患者長期存活

日本京都國立醫(yī)院相關(guān)研究團隊報告了一例接受自體脂肪來源間充質(zhì)干細胞治療的ALS患者?；颊邚陌l(fā)病起存活了十多年，這期間并沒有進行過管飼及插管。

2009年秋天，一位46歲的男子吃飯時突然發(fā)現(xiàn)自己腿無力，下樓梯存在困難。2010年，他開始在談話中頻繁出現(xiàn)咳嗽，醫(yī)生誤診為哮喘，但采取了抗哮喘藥物治療后沒有什么效果，癥狀一直在緩慢進展中。

2011年4月，患者下樓梯時需要扶手。2011年11月，患者注意到自己的左上肢和四肢出現(xiàn)了顫動。2011年12月患者住院，住院時發(fā)現(xiàn)患者行走不穩(wěn)定，無法進行串聯(lián)步態(tài)，意識水平正常，沒有共濟失調(diào)，沒有感覺障礙；除了中度便秘外，沒有任何自主神經(jīng)功能障礙的癥狀，如直立性低血壓。

治療前（入院后）檢查結(jié)果：神經(jīng)學(xué)檢查顯示四肢肌肉無力，主要在右側(cè)，二頭肌、三頭肌、股四頭肌和跟腱的肌肉拉伸反射升高。眼輪匝肌反射、口輪匝肌反射、口鼻反射均為陽性。在斜方肌和左側(cè)骨間背側(cè)肌內(nèi)可見束狀纖維。肌電檢查證實斜方肌、第一背間肌和股直肌有叢集電位。運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度、波幅和潛伏期均正常。腦部和脊椎核磁共振檢查均未發(fā)現(xiàn)異常。血清CPK值為153u/l。ALS功能評定量表(ALSFS-R)為43分。

根據(jù)上述檢查結(jié)果及患者臨床表現(xiàn)最終確診為肌萎縮側(cè)索硬化癥，給予開了利魯唑處方，但患者的癥狀日漸嚴重。

2013年9月患者接受了自體脂肪來源干細胞(ADSC)的靜脈注射。在第一次注射后不久，患者注意到在交談或吃東西的過程中沒有咳嗽，這是一個好的跡象。

2015年10月1日，對患者進行了復(fù)查，發(fā)現(xiàn)患者包括斜方肌和股直肌在內(nèi)的所有受檢肌肉均未檢測到肌束電位。盡管患者依然存在下樓梯困難情況，但在大約兩年的時間里，他仍然很好，沒有咳嗽、構(gòu)音困難和吞咽困難。表明患者在接受治療后癥狀逐漸改善。

2017年，患者的ALS功能評定量表(ALSFS-R)為32分，握力右側(cè)為38公斤，左側(cè)為32公斤，四肢肌無力癥狀改善。從2013年開始至2019年，患者共接受了6次自體ADSC靜脈輸注。在接受治療后，患者不再咳嗽和哽咽了，肌肉拉伸反射正常，肌電和神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查未發(fā)現(xiàn)異常。該患者一共接受了為期7年的ADSC治療，從疾病開始算起已有10多年的健康狀況，期間沒有管喂或插管。

以上結(jié)果表明患者在接受干細胞治療后，所有癥狀均得到了改善，生存周期延長。

干細胞治療漸凍癥前景值得期待

ALS患者在沒有管喂或插管的情況下存活超過10年的情況非常罕見。因為ALS通常會導(dǎo)致患者在大約3到5年內(nèi)死亡，所以這個病例的意義是巨大的。

盡管間充質(zhì)干細胞對ALS的作用機制尚不清楚，但間充質(zhì)干細胞產(chǎn)生的神經(jīng)營養(yǎng)生長因子和免疫調(diào)節(jié)因子可能對ALS有積極作用。以往的研究表明，在19例ALS患者鞘內(nèi)注射骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSC)是一種臨床可行且相對安全的方法，并立即產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。此外，鞘內(nèi)單次給藥治療ALS患者的第二階段臨床試驗證明了其安全性，并顯示出有希望的有效跡象。

多種臨床實試驗證實了間充質(zhì)干細胞對ALS可能起到了一定的治療作用。為了將成果推廣到其他ALS患者，有必要進行進一步的研究。

參考文獻：

[1]Shigematsu K, Takeda T, Komori N, et al. Long-term survival of a patient with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) who received autologous adipose-derived mesenchymal stem cells. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(11):4086-4090.

鏈接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34156687/

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