注：本文不構(gòu)成任何投資意見和建議，以官方/公司公告為準(zhǔn)；本文僅作醫(yī)療健康相關(guān)藥物介紹，非治療方案推薦（若涉及），不代表耀海生物立場。任何文章轉(zhuǎn)載需得到授權(quán)。前言

近日，不少網(wǎng)友分享通過司美格魯肽（索馬魯肽，Semaglutide）注射液減肥的體驗，“減肥記錄第二針第四天55.5kg，一個半月已減10斤”， 那么司美格魯肽究竟是啥神器，可以成為肥宅快樂藥在小紅書、微博、知乎等社交平臺上出圈？其實司美格魯肽是針對胰高糖素樣肽-1受體 (Glucagon Like Peptide-1Receptor，GLP-1R)靶點研發(fā)出的一種GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物，GLP-1是多適應(yīng)癥靶點，接下來，菌菌就跟大家聊聊GLP-1你最想知道的那些事兒！

什么是GLP-1？

20世紀(jì)60年代，國外學(xué)者在研究糖尿病時發(fā)現(xiàn)：口服葡萄糖的促胰島素分泌作用明顯強(qiáng)于靜脈注射葡萄糖，提示腸道可能存在能夠促進(jìn)胰島素分泌的某種神秘物質(zhì)。到了80年代，人們解開了前胰高血糖素（Proglucagon）的氨基酸和基因序列。可以看到，胰高血糖素并不是由單一的一條基因表達(dá)，而是嵌合在一個更大的基因中，當(dāng)這個大基因表達(dá)出一個大肽鏈（稱激素前體）以后，再由特定的酶進(jìn)行切割，經(jīng)過翻譯后修飾最終獲得不同生物活性的片段。Proglucagon主要在腸道、胰腺和后腦表達(dá)。腸道和大腦細(xì)胞中含有前蛋白轉(zhuǎn)化酶1（PC1），能夠?qū)roglucagon切割成Glicentin，Oxyntomodulin，GLP-1，GLP-2和IP-2，而胰島細(xì)胞中含有前蛋白轉(zhuǎn)化酶2（PC2），能夠?qū)roglucagon切割成Glucagon和MPGF（圖1）[1]。從而發(fā)現(xiàn)這種神秘的物質(zhì)是由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞如 L 細(xì)胞分泌的一種天然多肽降糖激素（即“腸促胰素”）[2]，其主要成分是胰高糖素樣肽-1（（glucagon-like peptide-1，GLP-1）[3]，人體血液中的GLP-1主要是通過腸道分泌而來。

圖1人源前胰高血糖素的基因序列以及各器官中表達(dá)的片段

GLP-1的生理作用是什么？

GLP-1主要由腸道L細(xì)胞分泌，當(dāng)腸道受到營養(yǎng)素的刺激，則會大量分泌GLP-1。GLP-1發(fā)揮作用依賴于其受體——胰高糖素樣肽-1受體(GLP-1R)。GLP-1R廣泛地分布在身體各個組織（圖2）。GLP-1通過對GLP-1R的靶向作用在人體的多種部位發(fā)揮作用[4]。

• 在大腦中，GLP-1能夠降低食欲，并減弱對某些食物的成癮性行為，可以用于肥胖治療，這也是GLP-1R成為肥胖癥治療的明星靶點、火速出圈的原因。

• 在腸道內(nèi)，GLP-1能夠刺激隱窩細(xì)胞的分裂增殖，起到腸道促生長的作用。腸道上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞在GLP-1的作用下，可減弱炎癥反應(yīng)，保護(hù)腸道組織。

• 在心血管系統(tǒng)中，GLP-1R也有表達(dá)，GLP-1能夠提高心率，增加心輸出量，具有心臟保護(hù)的功能。

• 在胰腺α細(xì)胞中，GLP-1可降低胰高血糖素的分泌，而在胰腺β細(xì)胞中，GLP-1可促進(jìn)胰島素的分泌，二者共同降低血糖，這使得GLP-1R成為治療糖尿病的重要靶點之一。

GLP-1所刺激的胰島素分泌量約占全部胰島素分泌量的50%～70%。已知 GLP-1 能增強(qiáng)正常和糖尿病動物及人的葡萄糖依賴性胰島素分泌[5-6]，通過腸促胰島素效應(yīng)，限制餐后血糖波動。但是，在生理狀態(tài)下，GLP-1在血液循環(huán)中僅能存活1～2 min，隨后會被二肽基肽酶4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP4）分解而失去活性。因此，天然GLP-1在臨床治療的使用上空間有限，為了克服易降解的難題，GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物應(yīng)運(yùn)而生。

圖2 GLP-1的生理作用

什么是GLP-1受體激動劑？

GLP-1是一種天然存在于人體的腸促胰島素，通過激動廣泛分布的GLP-1受體發(fā)揮治療作用，極易降解。但GLP-1的發(fā)現(xiàn)給糖尿病、肥胖提供了一個全新的思路。經(jīng)過不懈的努力，科研工作者研發(fā)出可供臨床藥用的GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物。作為一種新型降糖藥物，GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物與體內(nèi)天然GLP-1的氨基酸序列部分或完全同源，具備同樣的生物活性，但不容易被酶降解、作用維持時間明顯延長，因而能夠較好地滿足臨床治療需要。

星耀小TIP：受體激動劑是一種能與受體結(jié)合并使受體興奮的藥物,它可以顯示相應(yīng)的生理效應(yīng),也可以表現(xiàn)為藥物效應(yīng)。其主要特征是受體激動劑具有強(qiáng)烈的親和力和內(nèi)源性活性,可以通過受體興奮發(fā)揮最大的藥物作用。

一專多能——GLP-1受激動劑的突出優(yōu)勢

GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物的最大亮點是“一專多能”。GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物除了在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝（具體可見【對癥創(chuàng)藥】NASH治療藥物空白將被改寫，巨大市場需求得以激活）、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中發(fā)揮不同作用，還能與腎臟、皮膚等相關(guān)受體結(jié)合影響組織代謝，目前關(guān)于GLP-1的治療和潛在價值已經(jīng)成為研究熱點。大量流行病學(xué)研究結(jié)果證實，超重和肥胖是誘發(fā)血脂異常、非酒精性脂肪肝 (Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)、代謝綜合征 (Metabolic syndrome ，MetS )、心血管疾病 (Cardiovascular disease，CVD)、2型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus，T2DM)、慢性腎病、多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)、睡眠呼吸暫停、中風(fēng)和癌癥等一系列疾病的重要危險因素，大大增加了它們的致病風(fēng)險[7-9]。所以，從疾病的關(guān)聯(lián)性角度看，GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物擁有眾多適應(yīng)癥、成為炙手可熱的研發(fā)對象是有理可據(jù)的。

GLP-1受激動劑的研究現(xiàn)狀

目前，全球共有10款單獨(dú)使用的GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物獲批上市（表1），主要包括替爾泊肽（Tirzepatide）、聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxenatide）、司美格魯肽（Semaglutide）、利司那肽(Lixisenatide)、度拉糖肽(Dulaglutide)；貝拉魯肽(Beinaglutide)、利拉魯肽(Liraglutide)、艾塞那肽(Exenatide)等。治療領(lǐng)域包括糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝炎。其中有2款來自中國，一個是豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxenatide），另一個是仁會生物的貝那魯肽（Beinaglutide），分別于2019年和2016年在國內(nèi)獲批上市[10]。

表1 GLP-1受激動劑/ GLP-1類似物全球上市藥物

隨著專利到期，仿制藥的黃金時代爆炸式到臨，不少上市藥企都將目光聚焦在GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物賽道，提前布局研發(fā)。司美格魯肽注射液的核心專利到期時間為2026年3月，仍有三年半，但國內(nèi)仿制最高已到3期；利拉魯肽注射液的主要專利到期時間為2024，國內(nèi)仿制最高已到3期。耀海生物基于多年微生物表達(dá)體系（大腸桿菌、酵母）CDMO服務(wù)的經(jīng)驗，具備GMP級別重組GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物的生產(chǎn)服務(wù)能力：生產(chǎn)周期短、產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)標(biāo)，可以滿足產(chǎn)品注冊申報的需求。以期成為眾多生物企業(yè)在GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物賽道的助跑員！詳情請查看業(yè)務(wù)介紹 |?耀海生物重組蛋白CRDMO一站式服務(wù)。

GLP-1受體激動劑的難點及其對策

GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物的最大難點就是過短的半衰期，目前的激動劑從總體結(jié)構(gòu)上看都屬于GLP-1類似物，即便是艾塞那肽也和GLP-1具有一半以上的同源性，它們的不同就在于使用了不同的手段提高半衰期。

圖3 不同藥物提高半衰期的策略

（1）防止DPP-4降解?這是最常用的方法，它的策略是在第二個N端氨基酸位置（Ala8）進(jìn)行修飾，以防止DPP-4降解。這種結(jié)構(gòu)修飾已應(yīng)用于艾塞那肽、利司那肽、司美格魯肽、度拉糖肽等。

（2）與白蛋白結(jié)合GLP-1分子與人類白蛋白融合增加了GLP-1的水解穩(wěn)定性，并減慢了腎臟清除，半衰期延長到120h。白蛋白以pH依賴的方式與新生兒Fc受體（FcRn）結(jié)合，從而避免被降解。藥物被內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)吞后，由于內(nèi)吞體中為弱酸性，白蛋白與FcRn結(jié)合，GLP-1跟隨白蛋白從溶酶體中分離出來，并返回質(zhì)膜，再次進(jìn)入全身循環(huán)（圖4）。

圖4 白蛋白與IgG通過FcRn逃避降解（GLP-1融合到白蛋白或IgG可延長半衰期

（3）脂肪酸?；?/strong>?通過將特定氨基酸殘基進(jìn)行脂肪酸?；龠M(jìn)分子自締合，從而延長藥物從注射部位的擴(kuò)散時間，此外，脂肪酸部分可以人血清白蛋白（HSA）發(fā)生可逆的非共價結(jié)合，減緩腎臟清除。該策略已應(yīng)用于利拉魯肽和司美格魯肽，半衰期分別達(dá)到12h和160h。

（4）聚乙二醇化?聚乙二醇（PEG）是一種水溶性惰性聚合物，可降低藥物的腎臟清除率，延長半衰期，此外，還能增強(qiáng)水溶性，防止蛋白質(zhì)水解。PEG和藥物分子之間的連接可以是穩(wěn)定的，也可以是可降解的，后者通常用于前藥。最重要的是，它不影響結(jié)合蛋白的折疊穩(wěn)定性。豪森的洛塞那肽（PEG-Loxenatide）用的就是這種策略。

（5）與Fc融合?前面已經(jīng)講到GLP-1與白蛋白融合，能夠逃避溶酶體降解。類似的方法，將GLP-1與IgG融合能夠達(dá)到同樣的的效果（圖5）。這一策略已應(yīng)用于度拉糖肽，即將兩個GLP-1分子融合到IgG4的Fc片段，增加了半衰期，同時由于分子量的增加，減少了腎臟消除。

（6）緩釋劑?Bydureon?（阿斯利康）是艾塞那肽的緩釋（ER）制劑，只需要一周一次給藥。通過將艾塞那肽（exendin-4）摻入直徑為0.06 mm的可生物降解微球中實現(xiàn)緩釋，該微球包含50:50的聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）（PLG）聚合物和蔗糖。在人體內(nèi)，PLG聚合物通過酯鍵的非催化水解緩慢降解為乳酸和乙醇酸，最終以二氧化碳和水的形式消除。

（7）口服制劑多肽藥物一般無法口服，因為胃酸會直接將其降解，但司美格魯肽實現(xiàn)了突破。在Rybelsus?（諾和諾德）中，Semalutide與N-[8-（2-羥基苯甲酰）氨基辛酸鈉（sodium,8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate，SNAC）形成非共價連接，SNAC保護(hù)多肽免受酶和酸的降解，并加速其在胃中的定點釋放和吸收（圖5）。耀海生物基于高標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)流程，一流先進(jìn)的設(shè)備配置、完善的質(zhì)量管理及無菌保障體系，具備無菌制劑GMP生產(chǎn)服務(wù)能力（覆蓋不同藥物開發(fā)階段，包括臨床注冊批、臨床批樣品及上市產(chǎn)品）。詳情請查看耀海生物無菌制劑生產(chǎn)服務(wù)丨賦能全球合作伙伴，助力其產(chǎn)品加速商業(yè)化進(jìn)程。

圖5 SNAC協(xié)助司美格魯肽穿過胃壁

小結(jié)

“一專多能”的GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等治療領(lǐng)域中發(fā)揮不同作用。GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物的仿制藥、創(chuàng)新藥、復(fù)方制劑具體廣闊的市場前景。耀海生物具備多項GMP級別重組GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物CDMO服務(wù)經(jīng)驗，以期成為相關(guān)生物企業(yè)在GLP-1RA賽道的助跑員！

參考文獻(xiàn)：

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[10] https://mp.weixin.qq.com/s/vliOJ0lV9KC6O78OpRyQRw.

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