——巨大的肌聯(lián)蛋白協(xié)調(diào)、組織肌肉內(nèi)部的結(jié)構(gòu)并賦予肌肉彈性

? ? 肌聯(lián)蛋白（titin，亦稱肌巨蛋白）是你體內(nèi)最大的蛋白質(zhì)，組成它的氨基酸超過(guò)34000個(gè)。這個(gè)龐大的蛋白就像是我們肌肉當(dāng)中的一條橡皮筋。它一端連在將細(xì)肌絲組織起來(lái)的Z盤（圖最上方的藍(lán)色結(jié)構(gòu)）上，另一端接在把粗肌絲組織起來(lái)的M線（圖最下方的紅色結(jié)構(gòu)）上。被扯在兩者之間的肌聯(lián)蛋白（黃色）身上有很多具有彈性的元件，時(shí)而伸張時(shí)而緊縮，在肌肉運(yùn)動(dòng)時(shí)使肌肉的收縮結(jié)構(gòu)不致變形。

龐然大物

? ? 肌聯(lián)蛋白的肽鏈折疊成一連串上百個(gè)結(jié)構(gòu)域，其中很大一部分都形似組成抗體的結(jié)構(gòu)域。PDB條目2rik展示了三個(gè)像這樣的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域（Ig-like domain）串聯(lián)起來(lái)的樣子。肌聯(lián)蛋白身上也有纖連蛋白樣結(jié)構(gòu)域（fibronectin-like domain），在與肌球蛋白絲相互作用的部分含量尤其豐富。PDB條目3lpw里有兩個(gè)FnIII樣結(jié)構(gòu)域（FnIII-like domain），它們就屬于纖連蛋白樣結(jié)構(gòu)域一類?。除此之外，肌聯(lián)蛋白也含有一些較為獨(dú)特的序列：有一段富含脯氨酸的重復(fù)序列，掛名為PEVK區(qū)域，在肌聯(lián)蛋白中央部分形成了一個(gè)無(wú)結(jié)構(gòu)地帶；而如果你向肌聯(lián)蛋白近尾部的地帶看去，你能找到一個(gè)假激酶結(jié)構(gòu)域（pseudokinase domain，見(jiàn)上圖；PDB條目1tki）。

彈力滿滿

? ? 肌聯(lián)蛋白專精于彈性，它從緊繃到拉伸的過(guò)程分好幾步。平常被輕度拉伸時(shí)，肌聯(lián)蛋白那些成串的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域之間的“鉸鏈”會(huì)先被拉開(kāi)，張力再高些時(shí)則輪到蛋白中間的PEVK區(qū)域被拉伸捋順。肌肉舒張時(shí)，PEVK區(qū)域就會(huì)縮回去，變回一團(tuán)亂麻的形態(tài)。要是拉力再加大些，折疊成結(jié)構(gòu)域的肽鏈本身也會(huì)被拉開(kāi)，但一般認(rèn)為這么大的拉力不在肌肉正常的生理活動(dòng)范圍內(nèi)。

肌聯(lián)蛋白的小伙伴兒

? ??為了構(gòu)建肌小節(jié)的結(jié)構(gòu)并調(diào)節(jié)它的功能，肌聯(lián)蛋白要與許多蛋白伙伴協(xié)力工作。這里這個(gè)例子名喚telethonin（紅色，來(lái)自PDB條目1ya5），能像膠水一樣把兩個(gè)相鄰肌聯(lián)蛋白分子最前面兩個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域粘在一起。PDB里其他與肌聯(lián)蛋白互作的蛋白包括而不限于obscurin、α-輔肌動(dòng)蛋白（α-actinin）和肌間蛋白（myomesin）：第一位是個(gè)能與膜結(jié)合的長(zhǎng)條狀家伙，第二位參與Z盤的形成，第三位則跟M線結(jié)構(gòu)的形成有關(guān)系。

探索結(jié)構(gòu)

? ? 組成肌聯(lián)蛋白的一個(gè)個(gè)結(jié)構(gòu)域由柔韌靈活的連接段連在一起，結(jié)果整個(gè)結(jié)構(gòu)看起來(lái)頗有一線串珠的感覺(jué)。PDB條目3b43里面有這么一段六個(gè)串聯(lián)起來(lái)的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。這一串東西的彎曲形狀應(yīng)該能讓你對(duì)肌聯(lián)蛋白結(jié)構(gòu)的柔軟度產(chǎn)生一些直觀印象。若想探究這個(gè)結(jié)構(gòu)的細(xì)節(jié)，請(qǐng)去原文查看可互動(dòng)的JSmol文件。

更多話題

1.你可以去蛋白質(zhì)功能視圖：人肌聯(lián)蛋白（ATP注：很可惜，這個(gè)頁(yè)面在2020年12月就已經(jīng)被PDB關(guān)停了……）直觀地感受一下肌聯(lián)蛋白的大小，并看看PDB里收錄的它的局部結(jié)構(gòu)。

2.有很多靈活性強(qiáng)的蛋白都是由一個(gè)個(gè)相同的結(jié)構(gòu)域首尾相連串成的，不過(guò)像肌聯(lián)蛋白一樣一下子串那么多個(gè)的倒不多。要想找點(diǎn)例子的話，試試在PDB里搜索免疫球蛋白、纖連蛋白或是鈣黏蛋白。

? ? 由于可變剪接，人肌聯(lián)蛋白有好幾個(gè)剪接變體，其中最小的一個(gè)才5604個(gè)氨基酸長(zhǎng)（是心肌中的一個(gè)剪接變體），最長(zhǎng)的一個(gè)足有35991個(gè)氨基酸長(zhǎng)，而一般被認(rèn)為是“標(biāo)準(zhǔn)”變體的則有34350個(gè)氨基酸長(zhǎng)。除了那個(gè)五千多氨基酸的較小（……不過(guò)在蛋白里也不算小了）變體外，肌聯(lián)蛋白的剪接變體大小都在約27000~約35000氨基酸的范圍內(nèi)。目前為止，在“大”這方面，肌聯(lián)蛋白保持著好幾個(gè)紀(jì)錄。除開(kāi)是已知最大的蛋白之外，編碼肌聯(lián)蛋白的基因是已知擁有最多外顯子（363個(gè)）的基因，在這堆外顯子中有一個(gè)是已知最長(zhǎng)的外顯子（17106bp）。在人類基因組中保持最大基因紀(jì)錄的倒不是肌聯(lián)蛋白，而是肌聯(lián)蛋白的同事肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白（dystrophin）。編碼它的基因長(zhǎng)達(dá)2.4Mb，轉(zhuǎn)錄出的pre-mRNA長(zhǎng)達(dá)2100kb，不過(guò)一頓剪接之后就只剩下14kb了（剪接體辛苦了）。相比之下，肌聯(lián)蛋白基因的總長(zhǎng)度和pre-mRNA沒(méi)有肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的長(zhǎng)，不過(guò)它保持著人類基因編碼的已知最長(zhǎng)成熟mRNA的紀(jì)錄，長(zhǎng)度在大約82kb~大約109kb之間。

? ? 順帶說(shuō)一句，編碼肌聯(lián)蛋白的基因在進(jìn)化上很可能發(fā)生過(guò)多次局部擴(kuò)增事件，現(xiàn)在那么多串聯(lián)重復(fù)的結(jié)構(gòu)域是最初那少數(shù)幾個(gè)復(fù)制了N遍之后的結(jié)果。肌聯(lián)蛋白那些個(gè)重復(fù)的結(jié)構(gòu)域里有好多都是由單個(gè)外顯子編碼的（也就是一個(gè)外顯子只編碼那一個(gè)結(jié)構(gòu)域；這大概也是這個(gè)基因外顯子那么多的原因之一吧），這側(cè)面印證了上面的說(shuō)法。

? ? 因技術(shù)與能力限制，請(qǐng)前往原網(wǎng)頁(yè)以查看原文中所有超鏈接以及可互動(dòng)的JSmol文件。

? ? 強(qiáng)烈推薦去PDB-101官網(wǎng)查看原文，順便探索一下這個(gè)干貨滿滿的科普平臺(tái)。

作者：David S. Goodsell

原文網(wǎng)址：https://pdb101.rcsb.org/motm/185

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封面來(lái)源：www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1904385116