衰老是認知障礙和多種神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵風險因素，但大腦衰老背后的分子變化仍有待深入研究。

單細胞測序技術(shù)和先進細胞解離方法的出現(xiàn)得以使學者能夠探索大腦豐富多樣的細胞群，從而表征衰老過程中的基因表達細胞類型特異性。然而，衰老過程中細胞類型和區(qū)域生態(tài)位間的相互關(guān)系尚待深入理解。

2023年8月8日，斯坦福大學Tony Wyss-Coray教授團隊在Cell 在線發(fā)表題為“Atlas of the aging mouse brain revealswhite matter as vulnerable foci”的研究論文。該研究通過描繪衰老小鼠大腦的時空轉(zhuǎn)錄組圖譜，確定了膠質(zhì)細胞衰老區(qū)域特異性，特別指出腦白質(zhì)膠質(zhì)細胞存在衰老加速現(xiàn)象。研究還揭示了對現(xiàn)有再生干預(yù)措施有獨特反應(yīng)的腦區(qū)域，并證明與人類主要神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的基因也呈現(xiàn)區(qū)域衰老模式。

1. 描繪小鼠大腦年齡相關(guān)基因表達時空圖譜

為探索哺乳動物大腦時空變化的分子模式，研究者利用定制的批量RNA測序技術(shù)，檢測小鼠腦15個區(qū)域（三個皮層、前后海馬體、丘腦、尾狀核、殼核、腦橋、延髓、小腦、嗅球、胼胝體、脈絡(luò)叢及神經(jīng)源性腦室下區(qū)）細胞特征。利用UMAP降維技術(shù)，可視化小鼠腦不同區(qū)域的衰老轉(zhuǎn)錄模式。

進一步，研究者在不同月齡梯度的小鼠中進行成對差異基因（DEG）比較，結(jié)果顯示，腦衰老過程中基因表達存在區(qū)域特異性和時間依賴性，基因富集和最早轉(zhuǎn)移的區(qū)域是富含白質(zhì)的尾殼核、小腦和胼胝體。通過結(jié)果一致的三個獨立分析（成對檢驗、年齡相關(guān)性和WGCNA），證明衰老對轉(zhuǎn)錄組的影響存在區(qū)域依賴性。

Figure1: 大腦區(qū)域呈現(xiàn)衰老轉(zhuǎn)錄模式差異

2. 腦白質(zhì)中的膠質(zhì)細胞加速衰老

研究者利用空間轉(zhuǎn)錄組學（10 X Visium），分析6、18和21個月齡雄性小鼠的腦冠狀切片，證實與皮層相比，白質(zhì)（相當于解剖中的胼胝體區(qū)域）中的DEG差異更顯著。為在單細胞水平上量化各基因活性，以確定影響腦區(qū)域異質(zhì)表達的細胞類型，研究者利用高通量測序，分析發(fā)現(xiàn)區(qū)域間衰老速度異質(zhì)主要反映了非神經(jīng)細胞的年齡效應(yīng)，其中小膠質(zhì)細胞的貢獻最大。

Figure 2: 膠質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞的老化是CAS增加的主要原因

3.再生干預(yù)對基因表達具有區(qū)域特異性影響

考慮到正常衰老過程中顯著的區(qū)域特異性差異表達，研究者探索已知的預(yù)防衰老的干預(yù)措施是否存在區(qū)域特異性影響。研究者利用高通量測序，觀察發(fā)現(xiàn)急性飲食限制（aDR）以及年輕血漿注射（YMP）這兩種干預(yù)措施存在作用區(qū)域特異性：aDR在所有神經(jīng)膠質(zhì)細胞中引發(fā)了與晝夜節(jié)律時鐘相關(guān)的基因重新編程，而YMP則引起與年齡相關(guān)的表達特征選擇性逆轉(zhuǎn)，尤其是在SVZ的神經(jīng)源性譜系中。

Figure 3: 年輕血漿注射和急性飲食限制在老年鼠大腦中引發(fā)不同空間基因表達變化

4. 與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的基因顯示出區(qū)域衰老模式

研究者進一步思考，認為如果人類大腦中存在這種區(qū)域特異性差異和衰老軌跡，可能會影響疾病的發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)。因此，為了在阿爾茨海默癥（AD）、帕金森病(PD)等神經(jīng)退行性疾病的背景下探索這一概念，研究者分析了與常染色體顯性遺傳疾病相關(guān)的基因或與發(fā)展為散發(fā)性疾病風險相關(guān)的基因表達，發(fā)現(xiàn)AD、PD、多系統(tǒng)萎縮（MS）這三種主要神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的遺傳風險因素所受年齡的影響，也具有區(qū)域選擇性。

Figure 4: AD、PD和MS人類GWAS變體的區(qū)域分辨DEG富集分析

總結(jié)

總之，本研究描繪了神經(jīng)膠質(zhì)細胞衰老的全腦基因特征，證實其存在空間異質(zhì)性。與皮層相比，白質(zhì)神經(jīng)膠質(zhì)衰老加速，特異性神經(jīng)元群體具有區(qū)域特異性。研究者進一步發(fā)現(xiàn)，包括年輕血漿注射和飲食限制在內(nèi)的再生干預(yù)措施對特定大腦區(qū)域的基因表達有差異影響。此外，研究者揭示了與三種人類神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的差異基因表達模式，高度闡明了區(qū)域衰老作為一種潛在疾病的重要性。本研究確定了大腦衰老的分子焦點，為靶向治療與年齡相關(guān)的認知能力下降疾病提供了基礎(chǔ)。

原文鏈接: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37591239/

參考文獻

Hahn O, Foltz AG, Atkins M, Kedir B, Moran-Losada P, Guldner IH, Munson C, Kern F, Pálovics R, Lu N, Zhang H, Kaur A, Hull J, Huguenard JR, Gr?nke S, Lehallier B, Partridge L, Keller A, Wyss-Coray T. Atlas of the aging mouse brain reveals white matter as vulnerable foci. Cell. 2023 Aug 8:S0092-8674(23)00805-X. doi: 10.1016/j.cell.2023.07.027. Epub ahead of print. PMID: 37591239.

編譯作者：Sherry S（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）






標簽：腦科學