根據(jù)2023年3月6日發(fā)布的《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》，持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)在評估多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的可行性時，需要形成共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告。

該《指南》在說明藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險時，多次提到HBEL評價。除此之外，還有不少國際機構(gòu)及組織在有關(guān)藥品共線生產(chǎn)和清潔驗證的指南及指導(dǎo)原則中提及HBEL。

國際機構(gòu)及組織的指南及指導(dǎo)原則包括

那么，究竟什么是HBEL？為什么HBEL與藥品共線生產(chǎn)如此關(guān)系緊密？是否所有的藥品都需要HBEL評價？具體又該如何進行HBEL計算呢？

首先，我們來回答最令大家關(guān)心的一個問題：是否所有的藥品都要HBEL評價？

答案：是的。所有藥品都需要建立HBEL。

用于計算HBEL的毒理或藥理數(shù)據(jù)需要在藥品生命周期中定期評估。

2018年歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布《交叉污染和共用設(shè)施清潔限度指南問答》中的第一個問答就解答了無數(shù)制藥人心心念念的問題。

（圖片源自：歐洲藥品管理局 EMA）

鑒于所有藥品都需要建立HBEL，在此我們在這里為大家詳細介紹HBEL評價及其應(yīng)用，以及HBEL相關(guān)計算方法。

HBEL的定義

HBEL，即基于健康的暴露限度。

HBEL應(yīng)該計算為每日可接受暴露量（ADE）或每日允許暴露量（PDE）。

這些值之間能夠有效比較，并且代表著對任何給藥途徑下終生攝入低于等于該劑量時不可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的日暴露值的估測。

HBEL：Health Based Exposure Limits

ADE：Acceptable Daily Exposure

PDE：Permitted Daily Exposure

HBEL的應(yīng)用

◆ 清潔驗證

設(shè)備清潔驗證考慮清潔可接受限度時，活性物質(zhì)殘留限度標準應(yīng)當(dāng)基于產(chǎn)品毒理試驗數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻資料結(jié)合實際生產(chǎn)情況建立，并在產(chǎn)品生命周期內(nèi)進行定期評估。

評估過程應(yīng)遵循HBEL、毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)等的制定策略，并記錄評估過程，包含但不限于物質(zhì)毒理危害的識別、閾劑量的獲取、PDE計算過程校正因子的選擇、用于識別危害的參考文獻或原始試驗數(shù)據(jù)等。

◆ 產(chǎn)品風(fēng)險評估

在使用PDE或ADE值時，按照以下危害遞增原則（紅色為最高危險）建立標準并對產(chǎn)品進行評估：

（圖片源自：《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》）

一旦完成基于健康的評估并確認HBEL，應(yīng)通過質(zhì)量風(fēng)險管理流程使用這些數(shù)據(jù)，以確定需要實施哪些控制措施，并評估現(xiàn)有的組織和技術(shù)控制措施是否足夠或者是否需要補充。

預(yù)計對于對患者/動物具有較高潛在危害的產(chǎn)品，將需要更詳盡的組織和技術(shù)控制措施。

如果控制措施不能充分確保潛在污染一直控制在低于HBEL的水平，那么相關(guān)產(chǎn)品應(yīng)在專用設(shè)施中生產(chǎn)。

◆ 雜質(zhì)限度控制

例如，對于有實際閾值證據(jù)的致突變雜質(zhì)的監(jiān)管，在可獲得相關(guān)數(shù)據(jù)的前提下，可通過計算PDE來確定可接受暴露量，從而制定可行的限度。

HBEL的計算方法

HBEL可由ADE和PDE計算。

需要注意的是，LD50不能用于HBEL的評價，因為LD50值在預(yù)測長期效應(yīng)方面并不可靠。

EMA發(fā)布的《交叉污染和共用設(shè)施清潔限度指南問答》和PIC/S PI 053-1都有提到這一要求。

（圖片源自：歐洲藥品管理局 EMA）

在此介紹ADE和PDE的計算方法：

◆ PDE的計算

PDE指藥物或產(chǎn)品每日可接受的最大攝入量，由大多數(shù)相關(guān)動物研究中的未觀察到作用水平（No Observed Effect Level, NOEL）或觀察到作用的最低水平（Lowest Observed Effect Level, LOEL）得出。

可采用如下計算方法和評估方法：

PDE首選用NOEL得出計算，如果沒有NOEL值，可用LOEL。采用校正因子將數(shù)據(jù)與人體關(guān)聯(lián)，各校正因子如下：

F1 = 考慮物種間差異的因子

F2 = 考慮個體差異的因子

F3 = 考慮短期暴露的毒性研究的可變因子

F4 = 在嚴重毒性的情況下可應(yīng)用的因子。

F5 = 未確定無反應(yīng)水平時可應(yīng)用的可變因子

體重調(diào)整假設(shè)任何成年人的體重為50 kg（不論性別）。相對于這類計算中常用的60 kg或70 kg標準體重，較小的體重提供了額外的安全因子。

有些成年患者體重小于50 kg，在確定PDE時，對這些患者應(yīng)考慮對固有的安全因子進行調(diào)整。

以上公式僅為PDE的計算方式之一，還可以使用以下計算公式如：

◆ ADE的計算

ADE是在對健康不產(chǎn)生副作用的前提下，患者在終生時長內(nèi)每天可以暴露于該物質(zhì)的濃度限度，可以使用以下計算公式：

（圖片源自：《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》）

◆ 資料查閱

PDE/ADE的計算常用NOEL或LOEL等，可通過資料查閱該物質(zhì)的的參考文獻或原始試驗數(shù)據(jù)等獲得。

在此介紹幾個數(shù)據(jù)庫：

? PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

? PubChem：https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/

? CPDB（致癌性數(shù)據(jù)庫）：https://www.toxinfo.io/

? FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）：https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm

? EMA（歐洲藥品管理局）：https://www.ema.europa.eu/en/medicines

…

◆ HBEL推導(dǎo)流程

評估HBEL時需審查該物質(zhì)所有相關(guān)藥理毒理等數(shù)據(jù)進行危害識別，識別“臨界效應(yīng)”，確定被認為是臨界效應(yīng)的PoD，并使用多個校正因子來考慮各種不確定性，最后用PoD計算PDE。

盡管HBEL評價相較于傳統(tǒng)方法更具有科學(xué)性和優(yōu)勢，但HBEL評價對評估人員的專業(yè)性也提出了更高的要求，起草HBEL報告的人應(yīng)在毒理學(xué)/藥理學(xué)方面具備足夠的專業(yè)知識和經(jīng)驗，在藥品相關(guān)領(lǐng)域及PDE評估方面具有豐富的經(jīng)驗，并且具有資質(zhì)證書的毒理學(xué)家。