• 題目：JAK inhibitors and the risk of malignancy: a meta-analysis across disease indications

• JAK抑制劑與惡性腫瘤風險：跨疾病適應癥的Meta分析

• 雜志：Annals of the Rheumatic Diseases

• 影響因子：IF=27.4

• 發(fā)表時間：2023年08月

研究背景

在類風濕性關節(jié)炎（RA）患者中，Janus激酶抑制劑（JAKi）的療效顯著優(yōu)于腫瘤壞死因子-α抑制劑（TNFi），但有研究發(fā)現(xiàn)，相較于TNFi，托法替尼（一種JAKi）治療的RA患者惡性腫瘤的發(fā)病率顯著高于TNFi治療的RA患者，然而，目前尚不清楚這一發(fā)現(xiàn)在其它種類JAKi如巴利替尼、烏帕替尼、菲戈替尼、培菲替尼中的適用性，以及是否適用于RA以外的其它疾病和人群。這項Meta分析便檢驗了JAKi與TNFi、安慰劑或甲氨蝶呤相比是否會增加惡性腫瘤發(fā)生的風險。

文獻檢索

數(shù)據(jù)庫：MEDLINE, Embase and Cochrane databases

檢索時間：數(shù)據(jù)庫建立至2022年12月9日

檢索關鍵詞：(“tofacitinib” OR “baricitinib” OR “upadacitinib” OR “filgotinib” OR “peficitinib” OR “xeljanz” OR “jakvinus” OR “tasocitinib” OR “olumiant” OR “smyraf” OR “rinvoq” OR “jyseleca” OR “CP-690” OR “CP-690550” OR “ABT-494” OR “ABT494” OR “G-146034” OR “G146034” OR “GLPG-0634” OR “GLPG0634” OR “ASP015K” OR “JNJ-54781532”) AND (“rheumatoid” OR “psoriatic arthritis” OR “psoriasis” OR “ankylosing spondylitis” OR “axial spondyloarthritis” OR “ulcerative colitis” OR “crohn” OR “crohn's” OR “crohns” OR “atopic dermatitis” OR “eczema”)

篩選文獻

納入標準：

（1）使用JAKi（托法替尼、巴利替尼、烏帕替尼、菲戈替尼、培菲替尼），與安慰劑、TNFi或甲氨蝶呤進行比較的RCT研究或長期擴展研究（LTE）；

（2）研究對象包括患有RA、銀屑病關節(jié)炎（PsA）、牛皮癬PsO）、脊柱關節(jié)炎（axSpA）、炎癥性腸?。↖BD）或濕疹（AD）的成人患者；

（3）英文文章；

（4）只公布中期數(shù)據(jù)的LTE研究、報告多次的研究選擇納入最新公布的研究數(shù)據(jù)。

排除標準：

（1）病例對照研究、觀察性隊列研究和登記研究；

（2）未報告惡性腫瘤結(jié)果的研究；

（3）具有重疊數(shù)據(jù)的文章；

（4）未報告安全性數(shù)據(jù)的研究。

統(tǒng)計分析

該Meta分析分別比較了匯總RCT數(shù)據(jù)（不包括LTE數(shù)據(jù)）和匯總的RCT和LTE數(shù)據(jù)，通過報告惡性腫瘤發(fā)病率比（IRR）評估JAKi與其它比較藥的惡性腫瘤風險。使用限制性最大似然模型進行網(wǎng)狀Meta分析，對一組或多組出現(xiàn)零事件的研究，對每個研究組采用0.1的連續(xù)性校正，通過計算優(yōu)選概率排名曲線（SUCRA）對每種藥物進行排序。通過配對Meta分析比較直接治療的IRRs，利用隨機效應DerSimonian和Laird模型計算匯總效應估計值。I統(tǒng)計法評估異質(zhì)性，通過漏斗圖和Egger不對稱性檢驗評估發(fā)表偏倚。此外還進行了敏感性分析探討比較結(jié)果的穩(wěn)健性，隨機效應Meta分析評估每項研究中干預組和比較組之間的年齡和性別差異對惡性腫瘤相對發(fā)生率的影響。

主要結(jié)果

共計納入62項RCT研究和16項LTE研究。62項RCT研究中，56項為安慰劑組，10項為TNFi組，5項為甲氨蝶呤單藥組。所有RCT研究中，39項被認為低偏倚，16項被認為存在一些偏倚，7項存在高偏倚風險。所有RCT研究中，共有497例惡性腫瘤事件，相當于每100人年1.15例癌癥發(fā)病率，綜合RCT和LTE共有1189例惡性腫瘤事件，每100人年1.26例癌癥。

1.網(wǎng)狀Meta分析

圖1顯示了網(wǎng)狀Meta分析中惡性腫瘤風險的估計值，用SUCRA法對不同療法的惡性腫瘤風險排序發(fā)現(xiàn)，所有RCT研究中，TNFi的惡性腫瘤風險最低，其次是JAKi、甲氨蝶呤、安慰劑，RCT和LTE研究合并數(shù)據(jù)中，TNFi的惡性腫瘤風險最低，其次是安慰劑、甲氨蝶呤、JAKi。圖2為進行治療比較的網(wǎng)狀圖。

今日互動：網(wǎng)狀Meta分析更適合什么類型的研究呢？

圖1.不同治療之間所有惡性腫瘤風險的網(wǎng)狀Meta分析

圖2. Meta分析網(wǎng)狀圖

2. JAKi與安慰劑的惡性腫瘤風險比較

對符合條件的RCT進行的網(wǎng)狀Meta分析中，JAKi與安慰劑在所有惡性腫瘤（包括非黑色素瘤皮膚癌NSMC）?的風險無顯著差異（IRR=0.71, 95%CI=0.44-1.15），異質(zhì)性較低（I=0%），對JAKi-安慰劑直接比較的配對Meta分析也得到了類似的結(jié)果，此外在不包括NSMC的惡性腫瘤、只包含NSMC的網(wǎng)狀Meta分析中得到的結(jié)果類似（圖3）。

在對RCT和LTE合并的研究數(shù)據(jù)的網(wǎng)狀Meta分析中，惡性腫瘤的風險無論是否包含NSMC或者僅有NSMC，兩組均無顯著差異。對單個JAKi藥物的配對Meta分析也顯示了類似的結(jié)果（圖4）。敏感性分析驗證了上述結(jié)果。漏斗圖和Egger不對稱性檢驗并未顯示出明顯的發(fā)表偏倚或較小的研究效應。

圖3. JAKi組和安慰劑組之間的所有惡性腫瘤風險的配對Meta分析

圖4.單獨JAKi組和安慰劑組之間的所有惡性腫瘤風險的配對Meta分析

3. JAKi與TNFi的惡性腫瘤風險比較

對符合條件的RCT進行的網(wǎng)狀Meta分析中，與TNFi相比，JAKi組所有惡性腫瘤（包括NSMC）發(fā)病率顯著升高（IRR=1.50, 95%CI=1.16-1.94），配對Meta分析得到了類似的結(jié)果（圖5）。不包括NSMC的惡性腫瘤發(fā)病率在JAKi組中更高，但CI值包含1（IRR=1.34，95%CI=0.99-1.82），JAKi的NMSC發(fā)病率顯著高于TNFi（IRR=1.93，95%CI=1.19-3.12）。在對RCT和LTE合并的研究數(shù)據(jù)的網(wǎng)狀Meta分析中，惡性腫瘤的風險無論是否包含NSMC或者僅有NSMC，JAKi組惡性腫瘤發(fā)病率顯著更高。排除單項研究的敏感性分析顯示，一項研究影響很大，排除該研究后，估計值仍保持相同法人效應方向，但統(tǒng)計學意義不在顯著。

圖5. JAKi組和TNFi組之間的所有惡性腫瘤風險的配對Meta分析

4. JAKi與甲氨蝶呤的惡性腫瘤風險比較

在RCT數(shù)據(jù)的網(wǎng)狀Meta分析中比較JAKi與甲氨蝶呤時，包括NMSC在內(nèi)的所有惡性腫瘤風險均無顯著差異，同樣，結(jié)合 RCT/LTE數(shù)據(jù)，JAKi和甲氨蝶呤的惡性腫瘤風險也沒有差異（圖6）。

圖6. JAKi組和甲氨蝶呤組之間的所有惡性腫瘤風險的配對Meta分析

5.其他比較

在RCT數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡Meta分析中，與安慰劑相比，TNFi可降低所有惡性腫瘤的發(fā)病率。在對RCT/LTE數(shù)據(jù)的分析中，TNFi的惡性腫瘤發(fā)病率在數(shù)量上低于安慰劑，但并不顯著。隨機效應Meta分析評估JAKi和其它組之間的年齡和性別差異對惡性腫瘤IRR的影響不顯著。

局限性：

（1）大多數(shù)RCT研究中安慰劑暴露時間較短，惡性腫瘤的發(fā)病率可能隨著時間推移而增加，因此隨訪時間較短時（安慰劑組），惡性腫瘤發(fā)病率也較低，從而影響評估結(jié)果；

（2）在幾項分析中，CI值較寬，涵蓋了保護效應和有害效應；

（3）對于未報告暴露年數(shù)的研究選擇根據(jù)分配的治療方案估算暴露年數(shù)，可能存在選擇偏倚；

（4）按癌癥類型劃分的事件數(shù)量相對較少，因此沒有對癌癥亞型的風險進行更詳細的分析。

優(yōu)點和創(chuàng)新性

（1）該研究合并了多種獲得許可的JAKi藥物數(shù)據(jù)，且沒有按疾病適應癥限制；

（2）納入了不同作用機制的藥物如TNFi和甲氨蝶呤組數(shù)據(jù)進行比較；

（3）納入了RCT和LTE數(shù)據(jù)，最大限度的增加患者暴露年數(shù)，提高檢測罕見事件差異的能力；

（4）對JAKi組和TNFi組比較產(chǎn)生較大影響的口服監(jiān)測試驗研究，只占總暴露年的13%，占合并JAKi組癌癥事件的17%；

（5）對于年齡或性別對JAKi癌癥風險的潛在不同影響，進行了Meta分析探索。

文章小結(jié)

在這篇包含RCT研究和LTE研究的Meta分析中，作者通過網(wǎng)狀Meta分析和配對Meta分析結(jié)合的分析思路，發(fā)現(xiàn)與TNFi治療相比，JAKi與更高的惡性腫瘤發(fā)生率相關，而與安慰劑或甲氨蝶呤相比則無顯著差別。網(wǎng)狀Meta分析適用于比較同一條件下多種干預措施效果的優(yōu)劣，并可以對多種干預措施進行排序，而配對Meta分析則在比較兩種干預措施的優(yōu)劣方面，具有“得天獨厚”的優(yōu)勢，作者對這兩種方法的結(jié)合運用，使得Meta分析的可信度大大增加。沒有Meta分析思路的小伙伴們，可以隨時找小麥定制超個性化的Meta分析方案哦~

小麥有話說

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