多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一種成年起病、致死性神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為進(jìn)行性自主神經(jīng)功能衰竭、帕金森癥、小腦性共濟(jì)失調(diào)和錐體束征的多種組合[1]。該病起病隱匿，進(jìn)展快且預(yù)后不佳，無疑需要早期的診斷與治療。

一、MSA概述

MSA曾被認(rèn)為是三種不同的疾?。杭y狀體黑質(zhì)變性（SND）、橄欖體腦橋小腦萎縮（OPCA）和Shy-Drager綜合征（SDS），Graham和Oppenheimer創(chuàng)造了MSA該術(shù)語，以涵蓋這三種疾病。
MSA是一種進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，其特征為自主神經(jīng)功能障礙、左旋多巴無反應(yīng)的帕金森綜合征、小腦共濟(jì)失調(diào)、錐體束征的多種癥狀組合。根據(jù)主要的運動癥狀，MSA可以被分為兩種臨床類型：小腦共濟(jì)失調(diào)（MSA-C）為主和帕金森綜合征（MSA-P）為主。
目前認(rèn)為，MSA發(fā)病機(jī)制（圖1）的特點是錯誤折疊的α-突觸核蛋白從神經(jīng)元傳播到少突膠質(zhì)細(xì)胞，并以“朊病毒樣”方式在細(xì)胞間擴(kuò)散，導(dǎo)致氧化應(yīng)激、蛋白酶體和線粒體功能障礙、髓磷脂脂質(zhì)失調(diào)、神經(jīng)營養(yǎng)因子減少、神經(jīng)炎癥和能量衰竭。
其病理特征是由錯誤折疊的、過度磷酸化的纖維狀α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-Syn）組成的少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體（glial cytoplasmic inclusions，GCIs）。且廣泛和大量的GCIs、伴黑質(zhì)紋狀體結(jié)構(gòu)或橄欖體腦橋小腦結(jié)構(gòu)的神經(jīng)變性改變，也是MSA的神經(jīng)病理學(xué)確診標(biāo)準(zhǔn)。

圖1：MSA發(fā)病機(jī)制
據(jù)歐美國家的數(shù)據(jù)顯示，MSA的平均患病率為（1.9~4.4）/10萬人，平均發(fā)病率為0.6/10萬人，50歲以上人群的平均發(fā)病率為3.0/10萬人，患者平均生存期為6~10年。該病尚無有效治療方法，給患者及其家庭乃至整個社會帶來極大的負(fù)擔(dān)。
因此，MSA的早診斷與早治療是改善該病預(yù)后，減輕家庭和社會負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵。

二、MSA的診斷

談及對于MSA患者的診斷，商慧芳教授指出，MSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)隨著時代不同一直變遷（圖2）。
MSA于1969年被首次命名。由于MSA的自主神經(jīng)癥狀多伴有帕金森綜合征和（或）小腦綜合征的表現(xiàn)，1998年，MSA的第一部診斷標(biāo)準(zhǔn)首次公布。
2008年發(fā)表的第2版MSA診斷共識，分為確診、很可能的和可能的MSA三個層級。根據(jù)患者的主要臨床表現(xiàn)，分為以帕金森病為主型（MSA-P）和以小腦性共濟(jì)失調(diào)為主型（MSA-C）。臨床診斷的必要條件為自主神經(jīng)障礙：尿失禁或直立性低血壓。
隨著研究者們對疾病的認(rèn)識越來越深入，近年來腦庫研究顯示臨床診斷為“可能的”和“很可能的”MSA僅62%符合病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，常被誤診為路易體癡呆、進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）和帕金森病。開發(fā)好的早期診斷工具對疾病預(yù)后評估和疾病修飾治療的臨床試驗具有重要作用。因此，2022年MSA診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)運而生。
該診斷標(biāo)準(zhǔn)保留了MSA-P和MSA-C的分型，將MSA根據(jù)診斷精確度分為神經(jīng)病理確診的、臨床確診的、臨床很可能的和前驅(qū)可能的MSA。

圖2：MSA診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展

診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：

▌支持癥狀（運動癥狀）

• 運動癥狀出現(xiàn)后3年內(nèi)疾病快速進(jìn)展；

• 運動癥狀出現(xiàn)后3年內(nèi)中至重度姿勢不穩(wěn)；

• 左旋多巴誘發(fā)或加重的顱頸部肌張力障礙；

• 運動癥狀出現(xiàn)后3年內(nèi)嚴(yán)重構(gòu)音障礙；

• 運動癥狀出現(xiàn)后3年內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重吞咽困難；

• 無法解釋的巴賓斯基征；

• 肌陣攣樣姿勢性或運動性震顫；

• 姿勢異常。

▌支持癥狀（非運動癥狀）

• 喘鳴、嘆息樣呼吸、手足冰冷、勃起功能障礙（60歲以下——臨床可能的MSA）、強哭強笑。

▌影像學(xué)標(biāo)志物

• MSA-P

（1）以下部位萎縮：殼核、小腦中腳、橋腦、小腦；（2）“十字征”；（3）彌散信號增強：殼核、小腦中腳。

• MSA-C

（1）以下部位萎縮：殼核、腦橋和小腦中腳；（2）“十字征”；（3）彌散信號增強：殼核。
▌排除標(biāo)準(zhǔn)

• 對多巴胺能藥物持續(xù)有效；

• 嗅覺測試中不明原因的嗅覺缺失；

• 認(rèn)知波動（以注意力和警覺性顯著變化為主），視知覺能力早期下降；

• 發(fā)病后3年內(nèi)非藥物引起的反復(fù)出現(xiàn)的視幻覺；

• 根據(jù)DSM-V，發(fā)病3年內(nèi)出現(xiàn)癡呆；

• 向下核上性眼肌麻痹或垂直掃視減慢；

• 頭部MRI表現(xiàn)提示其他診斷（如PSP、多發(fā)性硬化、血管性帕金森綜合征、癥狀性小腦疾病等）；

• 由其他病因而導(dǎo)致的自主神經(jīng)功能衰竭、共濟(jì)失調(diào)或帕金森綜合征的其他疾?。怣SA，包括遺傳性或癥狀性共濟(jì)失調(diào)和帕金森癥等）。

如何診斷？

• 神經(jīng)病理確診的MSA：相當(dāng)于以往診斷標(biāo)準(zhǔn)中確診的MSA，尸檢病理結(jié)果顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)大量膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)含有α-突觸核蛋白陽性的包涵體，并存在紋狀體黑質(zhì)或橄欖橋腦小腦結(jié)構(gòu)的神經(jīng)退行性改變。

• 臨床確診的MSA：需要滿足散發(fā)、進(jìn)展性、成年起病（>30歲）的基本特征，同時具有核心表現(xiàn)。

• 臨床很可能的MSA：需要滿足散發(fā)、進(jìn)展性、成年起病（>30歲）的基本特征，同時具有核心臨床表現(xiàn)，至少存在1項支持性臨床表現(xiàn)，不要求MRI標(biāo)志，不存在排除性的臨床表現(xiàn)。

• 前驅(qū)可能的MSA：需要滿足散發(fā)、進(jìn)展性、成年起病（>30歲）的基本特征，必須具有至少1項臨床非運動特征（準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)），同時具有至少1項臨床運動特征，不存在排除性臨床表現(xiàn)。

三、MSA的治療

關(guān)于MSA的治療，商慧芳教授強調(diào)，我們既要對癥治療，又要進(jìn)行支持治療。
▌?對癥治療

• 共濟(jì)失調(diào)癥狀：丁螺環(huán)酮；物理治療。

• 帕金森樣癥狀：左旋多巴；多巴胺受體激動劑；金剛烷胺。

• 直立性體位性低血壓：增加液體和鹽的攝入；穿彈力襪或用腹部壓力帶；米多君；氟氫可的松；屈昔多巴等。

• 尿頻、尿急、急迫性尿失禁：抗膽堿藥在內(nèi)的解痙藥；肉毒毒素治療。

• 尿潴留：坦索羅辛；哌唑嗪：間歇性自我清潔導(dǎo)尿。

• 快動眼睡眠行為障礙：營造安全的睡眠環(huán)境，如安裝床邊護(hù)欄、在地上鋪軟墊等；氯硝西洋：褪黑素。

• 喘鳴：持續(xù)氣道正壓通氣或氣管造口術(shù)。

▌?支持治療

• 康復(fù)治療

• 心理護(hù)理

• 營養(yǎng)支持

▌?疾病修飾治療?

但對癥治療不能滿足MSA患者目前全部需求，需要開發(fā)疾病修飾或神經(jīng)保護(hù)劑以延緩疾病的進(jìn)展。目前主要有針對α-Syn、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)保護(hù)和干細(xì)胞治療等策略。

首先是靶向α-Syn的試驗。Ubhi等使用利福平干預(yù)MSA轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠單體和寡聚體的α-Syn及磷酸化的α-Syn減少，但也有試驗發(fā)現(xiàn)利福平不能減慢或阻止MSA的進(jìn)展。此外，還有鋰劑的Ⅱ期試驗、EGCG（綠茶提取物）的Ⅲ期試驗及mTOR抑制劑雷帕霉素Ⅱ期試驗，調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的藥物如米諾環(huán)素的Ⅲ期試驗均未發(fā)現(xiàn)能延緩疾病進(jìn)展。令人鼓舞的是，IVIg治療7例MSA患者的研究初步顯示患者的臨床評分改善。盡管多種神經(jīng)保護(hù)藥物，如利魯唑、雷沙吉蘭、氟西汀的Ⅱ期試驗及髓過氧化物酶抑制劑BHV3241（AZD3241）的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果均未顯示能延緩疾病進(jìn)展，但輔酶Q10和艾塞那肽NMBI的Ⅱ期試驗正在進(jìn)行中，KM-819（FAS相關(guān)因子1的抑制劑）的Ⅰ期試驗顯示了良好的耐受性，GDNF的臨床前試驗顯示能減少神經(jīng)細(xì)胞死亡和減輕運動癥狀。一項小樣本研究發(fā)現(xiàn)，MSA患者進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞治療是安全的，并能延緩疾病進(jìn)展。隨后一項針對33例MSA-C型患者的隨機(jī)試驗證實了這一結(jié)果。此外，最新一項納入9例MSA-C型患者的Ⅰ期臨床試驗顯示自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療能夠延緩疾病進(jìn)展。這為MSA的疾病修飾治療帶來希望。

四、小結(jié)與展望

總的來說，MSA是一種散發(fā)的，病因不明的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，病情進(jìn)展較快，目前仍缺乏有效的治療手段，目前僅能對癥治療，缺乏有效治療措施、預(yù)后差，早期的診斷治療或有助于延緩病情進(jìn)展。商慧芳教授強調(diào)，目前臨床診療應(yīng)基于最新版的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以全面、全程地保證患者的生活質(zhì)量的改善。此外，MSA亟需開發(fā)可靠的早期診斷標(biāo)志物提高早期診斷率。期待疾病修飾治療的各項研究取得突破，最終改善患者的預(yù)后！與此同時，也需關(guān)注MAS這類罕見病的用藥保障，包括政策推動、法規(guī)健全等，以期有更多且療效更佳的藥物惠及MAS患者！