最近，在《科學(xué)翻譯醫(yī)學(xué)》這本專注于將基礎(chǔ)科學(xué)研究轉(zhuǎn)化為潛在療法的知名期刊上，哥倫比亞大學(xué)的一個(gè)生物醫(yī)學(xué)工程研究團(tuán)隊(duì)展示了他們設(shè)計(jì)的一種經(jīng)過改造的細(xì)菌。這種細(xì)菌可以將治療癌癥的藥物直接輸送到腫瘤，使腫瘤局部接受免疫治療，以達(dá)到提高免疫療法安全性的目標(biāo)。

這項(xiàng)研究有望降低免疫療法不良反應(yīng)的發(fā)生率。

激活人體自身的免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤是免疫療法的一種方法，可以帶來革命性的進(jìn)步。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在免疫療法中起關(guān)鍵作用，幫助免疫T細(xì)胞解除抑制，更好地識(shí)別和消滅腫瘤細(xì)胞。

雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑在各種癌癥中表現(xiàn)出令人鼓舞的療效，但我們必須認(rèn)識(shí)到這種治療方法仍然存在不完美之處。研究人員指出，高達(dá)70%的患者會(huì)出現(xiàn)因免疫作用引發(fā)的不良反應(yīng)，包括疲勞、皮疹、內(nèi)分泌紊亂和肝毒性等。此外，如果多種免疫療法聯(lián)合使用以增強(qiáng)療效，也會(huì)增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致一些患者不得不停止用藥。

如何加強(qiáng)免疫療法的安全性？

鑒于免疫療法可能會(huì)引起免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)和影響全身免疫系統(tǒng)，TalDanino教授提出了一項(xiàng)策略：“設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出一種安全的益生菌載體，通過在腫瘤病變處延長免疫檢查點(diǎn)治療，以此減少不良反應(yīng)的發(fā)生?！?/p>

Danino教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)致力于使用合成生物學(xué)的技術(shù)對細(xì)菌進(jìn)行改造。他們的方法類似于編寫電腦程序，根據(jù)不同算法來構(gòu)建DNA序列，使細(xì)菌能夠產(chǎn)生各種所需分子，其中包括有效釋放癌癥藥物的。

細(xì)菌具有優(yōu)先在腫瘤部位定植的特點(diǎn)，使它們成為天然的遞送治療劑平臺(tái)

本次研究團(tuán)隊(duì)對一種大腸桿菌進(jìn)行了改良設(shè)計(jì)。可能有些讀者會(huì)想到大腸桿菌與食物中毒的新聞?dòng)嘘P(guān)，但實(shí)際上，大腸桿菌有許多不同的菌株，大部分對人體是沒有害處的。研究者選擇的菌株Nissle197過去已經(jīng)證明對人體是安全的，是一種優(yōu)質(zhì)的益生菌。

經(jīng)過基因改造，這些細(xì)菌被賦予了一套系統(tǒng)，能夠產(chǎn)生納米抗體，并在發(fā)現(xiàn)體內(nèi)生長的腫瘤后釋放出納米抗體。這些納米抗體能夠分別與兩個(gè)抗癌靶點(diǎn)結(jié)合：腫瘤細(xì)胞表面的程序性細(xì)胞死亡配體PD-L1和細(xì)胞毒性T細(xì)胞表面的CTLA-4。阻斷PD-L1和CTLA-4有助于T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞。

設(shè)計(jì)工程菌的思路

隨后，研究人員在腫瘤小鼠模型中檢驗(yàn)了這種益生菌對PD-L1和CTLA-4檢查點(diǎn)的表達(dá)。當(dāng)小鼠體內(nèi)的淋巴瘤生長到一定體積后，研究人員直接將改造后的細(xì)菌注射進(jìn)腫瘤中。研究者介紹說：“我們的結(jié)果表明，在小鼠接受治療至少2周后，這種工程菌仍然在小鼠體內(nèi)生長并保持功能，它們局限于腫瘤內(nèi)部，不會(huì)影響到健康的組織?！?/p>

在這些益生菌的作用下，小鼠的免疫系統(tǒng)得到了激活并有效地發(fā)揮了抗腫瘤作用。只需要進(jìn)行單次注射益生菌，小鼠體內(nèi)的腫瘤幾乎完全消退，同時(shí)也預(yù)防了淋巴瘤的轉(zhuǎn)移，極大地延長了小鼠的生存期。相比而言，接受腹腔注射臨床相關(guān)抗體的淋巴瘤小鼠并沒有取得這樣顯著的效果。

研究作者的推測是，可能是因?yàn)橐嫔軌虺掷m(xù)在腫瘤內(nèi)對抗CTLA-4和PD-L1，從而避免了多次注射，導(dǎo)致抗體療法與益生菌療法之間出現(xiàn)了治療差異。然而，多次注射對于抗體療法的成功非常重要。

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參考資料

[1] Candice R. Gurbatri et al., (2020) Engineered probiotics for local tumor delivery of checkpoint blockade nanobodies. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aax0876

[2] Designer Probiotic Treatment for Cancer Immunotherapy. Retrieved Feb. 17, 2020, from https://bme.columbia.edu/press-releases/designer-treatment-cancer-immunotherapy

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進(jìn)展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。