注：本文不構成任何投資意見和建議，以官方/公司公告為準；本文僅作醫(yī)療健康相關藥物介紹，非治療方案推薦（若涉及），不代表平臺立場。任何文章轉載需得到授權。

注射劑，最初采用安瓿瓶，注射前先將安瓿的瓶頸折斷，然后用注射器吸入藥液再注射到人體內(nèi)，安瓿瓶的風險點是鋒利的玻璃容易割破皮膚，殘留的藥液也容易導致與其接觸的人的不良反應。此外，除了安瓿瓶還需要另外一個注射器。于是經(jīng)過多年的發(fā)展，將藥液裝載在注射器里的給藥形式預灌封注射器（預充針）以及注射筆出現(xiàn)了。

目前預充針作為至少50種注射藥物和疫苗的首選給藥裝置，數(shù)據(jù)顯示，全球預灌封注射器針筒市場銷售額預計2027年將達到73.28億美元，很多制藥企業(yè)越來越偏向使用預灌封注射器作為給藥方式[8]，尤其是抗體類藥物，和傳統(tǒng)注射器藥包材相比，預灌封注射器有明顯的優(yōu)勢，比如減少注射準備步驟、降低醫(yī)療失誤風險以及微生物污染的風險，可以提高產(chǎn)品有效利用率，節(jié)約時間，保證產(chǎn)品的質量和性能。

預灌封注射器以及注射筆是近年來發(fā)展起來的新型藥包材，它不屬于醫(yī)療器械，而是藥品包裝系統(tǒng)的組成部分，具有儲存藥品和普通注射兩種作用。預灌封注射器以及注射筆可用于長期護理的精確的劑量的控制，從而改進患者的治療效果，改善患者的生活質量。此外，它有助于消除間歇性治療，實現(xiàn)定量調節(jié)，減少不良影響，提高治療效率。預灌封注射器主要用于疫苗、生物制品、生化類產(chǎn)品、抗血栓藥等產(chǎn)品的包裝，注射筆通常應用于如胰島素類，患者自我給藥裝置。

圖1 |?預灌封注射器的示意圖

本文即簡單介紹一下預灌封注射器（預充針）無菌灌裝的生產(chǎn)流程，即藥液如何通過多個步驟灌裝至預充針或注射筆中。灌裝生產(chǎn)一般利用即用型預灌封注射器進行無菌灌裝和加塞，使用即用型包材（Ready To Use）進行生產(chǎn)，其生產(chǎn)工藝主要包括拆外包、拆內(nèi)包、灌裝、加塞、燈檢、旋桿、貼簽和包裝。

預充針灌裝常見的生產(chǎn)工藝流程如下

各工序的關鍵工藝控制點

01

?拆外包

拆外包的過程是將市售的即用型預灌封注射器轉移到灌裝機內(nèi)部的過程，拆外包的過程是在A級層流保護的條件下進行，將無菌的巣盒注射器從外包裝中取出，在整個拆外包過程中需要注意避免外袋對于巣盒和環(huán)境的微生物和顆粒的污染，通常在拆外包之前需要手動對外包裝進行清潔擦拭和消毒，減少外包裝袋上面的顆粒和微生物。

02

?拆內(nèi)包

拆內(nèi)包的過程是在無菌A級環(huán)境下進行的，由于在撕膜和真空轉移襯墊時有可能產(chǎn)生顆粒，為了避免顆粒進入注射器內(nèi)，需要在撕膜和轉移襯墊時避免動作幅度過大產(chǎn)生顆粒，并充分利用層流的氣流保護注射器不被顆粒污染。在該區(qū)域進行實時的在線粒子監(jiān)控，評估和控制拆內(nèi)包生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的顆粒的影響。為降低微生物污染風險，減少拆內(nèi)包裝手動操作，選擇自動拆內(nèi)包的生產(chǎn)工序。

03?灌裝和加塞

灌裝過程中，需要注意人員的無菌操作，應盡可能的減少人員操作對于生產(chǎn)過程的干擾。灌裝時，應控制灌裝的速度，確保灌裝的精度，定期檢測裝量，最好使用在線稱量系統(tǒng)。如果使用在線稱量系統(tǒng)，需要在生產(chǎn)前，對在線稱量系統(tǒng)進行校準。在加塞過程中，膠塞存在很大的擠壓，而且膠塞是被強制擠出套管，所受的摩擦力很大，因此可能出現(xiàn)膠塞損壞、產(chǎn)生顆粒和密封線變形等問題，所以在套管加塞設備調試和確認中，需要對于套管的尺寸和粗糙度需要進行檢查和確認，保證加塞過程中減少對膠塞的損壞，從而確保預充式注射器的密封性和產(chǎn)品的無菌性。

04?滅菌

預充針產(chǎn)品的滅菌和其他最終滅菌產(chǎn)品不同，除了需要控制好滅菌時的溫度和時間外，還需要控制好產(chǎn)品內(nèi)外壓差平衡。

05?燈檢

如果是人工燈檢，燈檢前，需要對燈檢機的照度進行確認，確認能夠滿足燈檢的需要。如果是使用燈檢機，在燈檢前，除了需要確認設備的參數(shù)滿足工藝需求外，還應使用缺陷品，對燈檢機進行使用前的確認。

06?加推桿和貼簽

旋桿工序的扭矩旋轉圈數(shù)或者力度需進行確認，考慮到過度旋桿有可能會影響預充針針管和膠塞的位移，導致密封性出現(xiàn)異常，進而造成產(chǎn)品無菌性受到影響，因此在培養(yǎng)基模擬灌裝時，也需要考慮進行旋桿工序的挑戰(zhàn)。

07?泡罩包裝

需要確認預充式注射器已經(jīng)安裝在卡槽內(nèi)，注射器的放置方向符合規(guī)定的要求。

08?裝盒

裝盒前，需要確認批號、生產(chǎn)日期、有效期的信息準確，打印前需要QA進行確認，生產(chǎn)過程中，需要定期確認打印信息完整準確。如果使用在線監(jiān)測裝置，在生產(chǎn)前，需要使用缺陷品，確認在線監(jiān)測裝置的有效性。

康日百奧作為國內(nèi)具有預充針、注射筆無菌灌裝生產(chǎn)的CDMO企業(yè)，在成立之初就已經(jīng)布局了生物藥常見灌裝形式的無菌灌裝產(chǎn)線（預充針，注射筆，卡式瓶，水針，凍干等），同時，包含無菌灌裝在內(nèi)的整體質量體系已經(jīng)通過FDA第三方審計，歐盟質量受權人審計，并已經(jīng)成功交付了超過120批次的成品灌裝。

康日百奧Bioworkshops有著豐富的經(jīng)驗，無論是技術人員豐富的產(chǎn)線操作經(jīng)驗、高標準的生產(chǎn)流程，還是高性能設備的保障，均是為客戶提供更高效地灌裝服務的關鍵。

康日百奧Bioworkshops目前已建成投產(chǎn)的原液13000L（200L, 500L, 2000L）產(chǎn)能，可完全實現(xiàn)從早期臨床前樣品生產(chǎn)至商業(yè)化生產(chǎn)的高效銜接，同時擁有成品（Drug Product）無菌灌裝生產(chǎn)線，可提供商業(yè)化西林瓶（水針+凍干）、預充針（注射筆）、卡式瓶無菌灌裝服務，靈活滿足合作伙伴對于不同工藝、不同類型制劑產(chǎn)線的灌裝需求，灌裝產(chǎn)量1500萬支/年。

參考文獻：

[1] Sacha G, Rogers JA, Miller RL. Pre-filled syringes: a review of the history, manufacturing and challenges. Pharm Dev Technol. 2015;20(1):1-11. doi:10.3109/10837450.2014.982825.

[2] Turco S, King RE. Sterile dosage forms their preparation and clinical application. 3rd ed. Philadelphia: Lea & Febiger; 1987.

[3] Ingle RG, Agarwal AS. Pre-filled syringe - a ready-to-use drug delivery system: a review. Expert Opin Drug Deliv. 2014;11(9):1391-1399. doi:10.1517/17425247.2014.923400

[4]國統(tǒng)調查報告網(wǎng)：https://www.gtdcbgw.com/.

[5] Romacker M, Schoenknecht T, Forster R. The rise of prefilled syringes from niche product to primary container of choice: a short history. ONDrugDelivery. Prefilled syringes: the container of choice for today’s injec tables. 2008:4–5.

[6] Makwana S, Basu B, Makasana Y, Dharamsi A. Prefilled syringes: An innovation in parenteral packaging. Int J Pharm Investig. 2011;1(4):200-206. doi:10.4103/2230-973X.93004

[7]康日百奧：https://www.bioworkshops.com/cn/careers/culture.html.

[8] QYResearch官網(wǎng)：https://www.qyresearch.com.cn/reports/pre-filled-syringe-prefilled-syringe-p449089.html

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