散文網(wǎng) » 生活 »日常 » 腫瘤化療耐藥性的"克星"：基因與小分子聯(lián)動(dòng)治療新策略

腫瘤化療耐藥性的"克星"：基因與小分子聯(lián)動(dòng)治療新策略

2021-11-05 11:46 作者:北科納米 0人讀過(guò) | 我要投稿

研究背景

腫瘤耐藥性是目前限制癌癥化療藥物小分子療效的一大難題，其主要機(jī)制包括代謝活化增加，藥物靶標(biāo)表達(dá)增多，藥物靶標(biāo)的改變使藥物敏感性降低，外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)增多，和藥物失活等。

其中，自噬是通過(guò)用膜包裹待降解物的自噬體與溶酶體結(jié)合，進(jìn)而引發(fā)自噬溶酶體內(nèi)水解酶對(duì)內(nèi)源性物質(zhì)進(jìn)行水解消化的過(guò)程，是維持細(xì)胞代謝與增殖的重要途徑，從而使細(xì)胞在惡劣的環(huán)境中依然具備較高的生存能力，這與腫瘤細(xì)胞的耐藥性和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。 ?

自噬是引發(fā)PTX在乳腺癌治療中產(chǎn)生耐藥性的重要因素，將兩種或兩種以上的藥物聯(lián)用是目前解決腫瘤耐藥性最為有效的方法之一。但是，傳統(tǒng)的自噬小分子抑制劑缺乏靶向性，較大的給藥劑量同時(shí)會(huì)引發(fā)系統(tǒng)毒性；與之相比，基因藥物miRNA-101能靶向作用于自噬通路中的STMN1、RAB5A和ATG4D基因，分別抑制自噬過(guò)程中囊泡的成核、伸長(zhǎng)與微管動(dòng)力學(xué)，進(jìn)而促發(fā)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，提高抗腫瘤藥物的療效。

Drug Nanorod?Mediated Intracellular Delivery of microRNA?101 for Self?sensitization via Autophagy Inhibition

XiaofeiXin1, Xiaoqing Du1, QingqingXiao1, Helena S. Azevedo2, Wei He1, *, Lifang Yin1, *

Nano-Micro Lett.(2019)11:82

https://doi.org/10.1007/s40820-019-0310-0

本文亮點(diǎn)

1 通過(guò)“藥物-遞送-藥物”(DDD)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)小分子藥物紫杉醇(PTX)和基因藥物miR-101的共遞送，在體內(nèi)外實(shí)現(xiàn)自噬抑制，進(jìn)而克服腫瘤細(xì)胞耐藥性，提高抗腫瘤藥物療效。

2 為化療小分子藥物誘導(dǎo)的自噬，引發(fā)腫瘤耐藥性的問(wèn)題，提供全新的治療策略。

內(nèi)容簡(jiǎn)介

自噬與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，腫瘤化療過(guò)程中會(huì)誘導(dǎo)自噬的產(chǎn)生，進(jìn)而引發(fā)腫瘤耐藥性的形成和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。中國(guó)藥科大學(xué)何偉副教授&尹莉芳教授等采用“藥物-遞送-藥物”體系(DDD)遞送化療藥物紫杉醇(PTX)和基因藥物miR-101。

DDD的粒徑為180 nm，總載藥量為66%，能將miR-101高效地遞送至腫瘤細(xì)胞，通過(guò)miR-101顯著抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的自噬作用。

主要表現(xiàn)為微管結(jié)合蛋白LC3II的減少與自噬降解底物p62的蓄積，使其對(duì)化療藥物敏感，與單化療藥物治療相比，凋亡率增加3倍，為克服腫瘤細(xì)胞耐藥性提供了新的治療策略。

圖文導(dǎo)讀

IDDD遞送系統(tǒng)制備過(guò)程與治療策略本文的設(shè)計(jì)思路和治療策略如圖1所示。

圖1 (1)DDD制備過(guò)程；(2-3)DDD通過(guò)靜脈注射給藥，以CD44受體介導(dǎo)的小窩蛋白攝取途徑進(jìn)入細(xì)胞；(4-6)DDD釋放miR-101和PTX，miR-101抑制自噬，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物PTX的敏感性，提高抗腫瘤療效。

IImiR-101對(duì)自噬流的抑制

DDD系統(tǒng)能將miR-101高效遞送至MCF-7細(xì)胞中，與傳統(tǒng)的遞送系統(tǒng)相比，轉(zhuǎn)染效率提高了3倍；化療藥物PTX會(huì)誘發(fā)自噬的產(chǎn)生，但miR-101的遞送顯著抑制腫瘤細(xì)胞中自噬的發(fā)生，主要表現(xiàn)為微管結(jié)合蛋白LC3II的減少與自噬降解底物p62的蓄積。

圖2 (a)轉(zhuǎn)染后miR-101在MCF-7細(xì)胞中的表達(dá)水平；(b)各組制劑處理后，mRFP/EGFP-MCF-7細(xì)胞中自噬流的變化；(c)mRFP與EGFP比值；(d)LC3II mRNA表達(dá)水平；(e)p62 mRNA表達(dá)水平。

III 細(xì)胞凋亡率的驗(yàn)證

自噬與化療藥物產(chǎn)生的細(xì)胞毒性、腫瘤細(xì)胞的耐藥性與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。DDD系統(tǒng)能高效地將PTX與miR-101遞送至細(xì)胞內(nèi)，凋亡率高達(dá)77%，是單化療藥物治療的2倍，說(shuō)明miR-101對(duì)自噬的抑制能顯著增強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒性。

圖3 體外凋亡率。

IV 體內(nèi)基因遞送、自噬抑制與抗腫瘤療效

通過(guò)建立MCF-7裸鼠皮下腫瘤模型，考察DDD的體內(nèi)抗腫瘤藥效，如圖4所示，DDD能將miR-101高效遞送至腫瘤組織內(nèi)，抑制自噬的產(chǎn)生，與小分子化療藥物PTX實(shí)現(xiàn)協(xié)同聯(lián)合治療，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，抗腫瘤增殖率達(dá)到近100%，腫瘤凋亡率高達(dá)50%。