在剛剛過去不久的疫情中，鐘南山院士數(shù)次力挽狂瀾，為人稱道。除了專業(yè)能力之外，八旬高齡的他更是因為一身“腱子肉”頻頻登上熱搜，健壯的體格與經(jīng)常摔倒的拜登形成鮮明對比。

據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計，全球每年約有68.4萬人因摔倒而死亡[1]。對拜登來說，跌倒不止引人嘲諷，更是危及性命的大事。想扔掉拐杖、“老當(dāng)益壯”？他可能需要看看今日由華人學(xué)者發(fā)表的這篇文章。

四川大學(xué)華西醫(yī)院博士生導(dǎo)師張燕團隊發(fā)表于權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊PLOS biology的研究，通過對經(jīng)典實驗動物“秀麗隱桿線蟲”的全基因組篩選，發(fā)現(xiàn)了提升老年人肌肉功能的重要干預(yù)方法[2]。

本實驗的關(guān)鍵在于細胞內(nèi)的一種酶：VPS-34。

從大量相關(guān)基因蛋白篩選中脫穎而出的VPS-34是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）家族中的一員，屬于Ⅲ型PI3K，在肌肉、神經(jīng)元和腸道等多種組織中都有表達，特別是在神經(jīng)元中表達量最高。

VPS-34表現(xiàn)也的確亮眼，在調(diào)節(jié)運動衰老方面具有很強的潛力——敲低65%就能提高衰老線蟲25%的運動功能。

大家一定很好奇這個25%是怎么測出來的。其實，研究者引入了一種叫作“出圈率”的指標(biāo)：把線蟲放置在培養(yǎng)皿中心，直徑1cm的圓圈內(nèi)，計算1小時后移動到圈外的線蟲數(shù)量百分比，即可衡量線蟲運動能力。

實驗室線蟲壽命一般2-3周，存活到第9天已經(jīng)“步履蹣跚”的衰老線蟲，在敲低VPS-34組卻表現(xiàn)出超強的活力，這表示VPS-34的表達降低可以提升衰老線蟲的運動能力。

圖注：對照組與敲除VPS-34組衰老線蟲的運動能力對比。**p＜0.01

在針對VPS-34主要表達部位——骨骼肌神經(jīng)-肌肉接頭（NMJs）的更細節(jié)的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，無論是在可以讓VPS-34表達水平降低的qx546等位基因突變體中，還是在VPS-34抑制劑SAR405的抑制作用下，只要VPS-34的蛋白表達水平降低了，就能改善衰老個體中的神經(jīng)與肌肉之間的突觸信號傳遞。

他們還發(fā)現(xiàn)，一旦阻斷調(diào)控突觸囊泡胞吐的因子unc-13、unc-18和snt-1，這種運動改善功能就也會被阻斷，所以，抑制VPS-34其實是通過增加突觸囊泡的釋放（胞吐）來提升衰老線蟲的運動功能。

在分子機制層面具體而言，抑制VPS-34能通過促進PI(3)P-PI-PI(4)P的轉(zhuǎn)換來促進胞吐作用、增加突觸囊泡的釋放，這些突觸囊泡里存儲著大量的神經(jīng)遞質(zhì)，承載著神經(jīng)元和肌肉之間傳遞的消息，所以能提升衰老線蟲的運動能力。

圖注：神經(jīng)肌肉連接處的突觸電生理圖像，頻率（frequency）反映了釋放突觸囊泡的數(shù)量，振幅（amplitude）與神經(jīng)元的活動和肌肉受體的數(shù)量相關(guān)。頻率為波形的疏密程度，振幅為波形的高低。該圖像反映VPS-34表達水平的下降可增加突觸囊泡的釋放

線蟲研究得差不多了，作為哺乳動物模型的小鼠也不能落下！研究者用SAR405（5mg/kg）腹腔注射治療衰老小鼠1個月，觀察到這些小鼠在跑步機運動試驗中表現(xiàn)得更好，并且將小鼠的肌肉組織放在顯微鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)肌纖維的橫截面積增加（也就是肌肉變粗了）、肌肉線粒體功能也有明顯改善（肌肉能量供給更充足），這標(biāo)志著經(jīng)過SAR405治療的衰老小鼠肌肉功能的確有可量化的明顯改善！

圖注：注射SAR405后，衰老小鼠運動功能的改善情況。Running distances: 跑步距離；CSA：肌纖維橫截面積；Succinate dehydrogenase（SDH）: 琥珀酸脫氫酶，反映線粒體活性的指標(biāo)

值得注意的是，SAR405也有抑制自噬的作用，但此項研究表明，運動神經(jīng)元的自噬作用與運動衰老沒有顯著聯(lián)系。也就是說，不必要擔(dān)心抑制自噬可能對運動衰老帶來什么不利的影響。

時光派點評

對線蟲有效，對更貼近人類的哺乳動物也有效，研究者們篩選出的VPS-34作為抗衰靶點大有可為！看來，衰老的影響因素是復(fù)雜多變的，從全新的、甚至是與之前的認(rèn)知相反的角度出發(fā)，都有可能產(chǎn)生十分精彩的新抗衰思路。

寫到這里，派派不禁想到在本實驗基因篩選過程中的那些“漏網(wǎng)之魚”：與連接酶活性、蛋白質(zhì)修飾、細胞金屬離子穩(wěn)態(tài)有關(guān)的基因[3-8]。下一個值得深入研究的干預(yù)靶點，會是哪個呢？

—— TIMEPIE ——

這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時光派，專注“長壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻撰稿只為給你帶來最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評論區(qū)留下你的觀點和疑惑；日更動力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！

參考文獻