近日，2022 年諾貝爾化學(xué)獎授予「點擊化學(xué)和生物正交化學(xué)」，這也是夏普萊斯（K. Barry Sharpless）第二次獲獎。

生物正交化學(xué)？em，這是一個很奇怪的名字。今天就來說一點個人的理解。其實，所有的科研都是為了更好地服務(wù)人類，此次的生物正交化學(xué)也不例外，其目的是為了追蹤生命的精細變化，為精準藥物更好的服務(wù)。

01，追蹤生命的精細變化

精準是個很重要的詞匯，舉個通俗的例子，現(xiàn)在的藥物，基本上做不到“頭痛醫(yī)頭腳痛醫(yī)腳”的精準性，很多時候都是全身體擴散的。無論是頭痛、牙疼還是局部炎癥，一般情況下吃藥都是口服或者注射，口服的順著食管到達腸胃消化吸收然后隨著血液全身跑，注射是到了肌肉然后隨著血液全身跑，很多時候估計你都覺得浪費了。

精準化，是一個追求。

對于細胞同樣如此，細胞，其實很復(fù)雜，里面估計幾萬甚至幾十萬個分子存在，有蛋白質(zhì)，核酸，糖類等等。你丟點藥物進去，它到底和誰發(fā)生關(guān)系了，一臉懵。

所以這就誕生了著名的示蹤法，就是追蹤某一個成分的活動過程。

不過，這不容易。

02，示蹤法

第一代示蹤法叫同位素標(biāo)記，可以追蹤總蛋白質(zhì)和核酸。

我們高中生物就學(xué)過，赫爾希（A.Hershey)、蔡斯(M.Chase）以大腸桿菌T2噬菌體為材料，將噬菌體的外殼和DNA分別以不同放射性同位素標(biāo)記，通過同位素示蹤法證明了DNA是真正的遺傳物質(zhì)。

但是，這個方法有一些缺陷。

首先，這對于實驗室要求很高，需要配備專門的設(shè)備。

其次，同位素，有輻射風(fēng)險

第三，也是最重要的一點，它追蹤的物質(zhì)是很宏大的分類，比如蛋白質(zhì)、DNA，可是人體蛋白質(zhì)很多啊，比如一個細胞可能就有幾千種蛋白，如果我們需要盯著某個具體蛋白，不好意思，做不到。

第二代示蹤法之一：熒光蛋白標(biāo)記，追蹤蛋白

這個時候，有人就提出了，能不能單獨針對某個蛋白質(zhì)進行標(biāo)記。這就是2008年獲得諾貝爾化學(xué)獎的研究內(nèi)容，熒光蛋白。通過一段基因編碼某種帶顏色的蛋白，然后把這段基因和我們需要研究的基因連在一起，于是就可以讓我們研究的蛋白出現(xiàn)熒光。

目前熒光蛋白已經(jīng)有很多了，如下圖所示。

這個辦法基本上是當(dāng)前生命科學(xué)的最主流辦法了，估計大家看各種文章都能看到熒光蛋白的蹤跡。

不過，這個方法，也有一點問題，那就是，熒光蛋白是基因編碼的，其實也是個大分子了，本身可能就會導(dǎo)致你關(guān)注的蛋白質(zhì)因此而發(fā)生結(jié)構(gòu)改變。那么，這個結(jié)構(gòu)改變的蛋白會不會對實驗造成影響就是個值得關(guān)注的問題了。

第二代代示蹤法之二：單分子熒光成像

SMD（Single Molecule Fluorescence Detection），看這名字就知道，追蹤單分子的，也很符合我們的需求。通過對單分子的光譜性質(zhì)進行測量，從而對化學(xué)反應(yīng)的途徑進行實時監(jiān)測

這個很不錯，但是已經(jīng)拿諾獎了，當(dāng)時還有人探討過做這個方向的莊小威為啥就沒拿到諾獎。

03，本次諾獎內(nèi)容——生物正交化學(xué)

個人覺得，這次諾獎也屬于第二代示蹤技術(shù)之一。不過，這個技術(shù)的優(yōu)勢是，示蹤的東西更小。

如下圖，那么小小的一個基團，比熒光蛋白小太多了（成百上千的比例）。

然后這個基團就可以示蹤了。

這個實驗把追蹤帶來的影響進一步降低了，就是既要看得到，又盡可能地減少對整個細胞的干擾。

最初這個是用于糖類的追蹤，目前已經(jīng)用于多種大分子了。

04，不只是示蹤

既然示蹤是給某個分子加上了某種基團實現(xiàn)的，那么，這就意味著，這是一個開關(guān)，也就是click這個詞的精妙之處。而既然是開關(guān)，那就意味著，這能夠?qū)Ψ肿舆M行直接影響，于是不僅可以用于追蹤，還能直接觸發(fā)反應(yīng)，而這，就是精準藥物的前提。

我們可以想象，我們的藥物到了某個地方，但是只是在那里，然后我們根據(jù)需求，在某個時間點，加入一個小分子成分，然后啪嗒一下，二者結(jié)合，于是開啟了反應(yīng)，就像定時炸彈一樣來選擇。

這就是這種開關(guān)的新用途，就像下圖所示

當(dāng)然，這是理論上的，算是一種思路角度的開拓，具體還要看應(yīng)用過程優(yōu)化。