癌細胞的氧化還原狀態(tài)受到活性氧生成和清除的調節(jié)，活性氧水平總體高于細胞耐受閾值將導致細胞凋亡或壞死。天津大學董岸杰、中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院生物醫(yī)學工程研究所王偉偉合作將氧化應激增強劑桂皮醛(CA)與光敏劑脫鎂葉綠酸A(PA)結合，通過內源和外源協(xié)同途徑促進ROS的產生。首先，合成了酸響應型聚半乳糖-聚肉桂醛多聚前藥(簡稱PGCA)，它可以自組裝成穩(wěn)定的納米粒(簡稱PGCA@PA NPs)。腫瘤細胞上半乳糖受體的豐富表達促進了PGCA@PA納米粒的靶向和細胞攝取效率。

納米粒入胞后，溶酶體的酸性微環(huán)境可使CA部分脫落，PA可隨納米粒在細胞內的解離同步釋放。CA和PA聯(lián)合光照誘導ROS水平顯著升高，導致腫瘤細胞凋亡顯著增加。靜脈注射PGCA@PA納米粒能有效地抑制肝癌腫瘤的生長，不良反應可以忽略不計。此外，PGCA@PA納米粒聯(lián)合抗程序性細胞死亡蛋白-1(anti-PD-1)治療可誘導抗黑色素瘤T細胞免疫應答，并顯著促進T細胞在腫瘤中的浸潤。

本文提出了一個有希望的策略來協(xié)同調節(jié)氧化還原穩(wěn)態(tài)，內源和外源途徑的結合有望對細胞凋亡產生深遠的影響。作者設計了針對肝癌的PGCA@PA納米粒遞送系統(tǒng)，它可以在癌細胞內同時釋放氧化應激增強劑CA和光敏劑PA。光照射下，CA和PA可以通過ROS的級聯(lián)生成協(xié)同增強針對癌細胞的促凋亡作用，從而破壞氧化還原動態(tài)平衡，導致內源性線粒體途徑介導的細胞凋亡。

進一步的研究表明，結合免疫檢查點阻斷，PGCA@PA納米粒有效地激活了腫瘤浸潤的CD3+CD4+和CD3+CD8+T細胞比率較高的小鼠的抗腫瘤T細胞免疫反應。因此，這種能夠通過內源性和外源性途徑靶向和調控腫瘤細胞獨特的氧化還原調節(jié)機制的前體藥物納米給藥系統(tǒng)，是一種全新有效的腫瘤治療策略。

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