? ? ? ?今天介紹的病毒是細小病毒B19/靈長類紅細胞病毒(Primate Erythroparvovirus 1)，她是第一個與人類疾病有關的細小病毒。

簡介

? ? ? ? ?靈長類紅細胞細小病毒1（Primate erythroparvovirus 1），通常稱為B19病毒，人細小病毒B19或有時稱為紅細胞細小病毒B19 ，是細小病毒科中的第一個[也是直到2005年唯一，2005年后又發(fā)現(xiàn)了博卡病毒(Bocaparvovirus)]已知的與人類疾病有關的病毒。它的直徑僅為23–26 nm。該名稱源自拉丁語，parvus意思是小，反映了細小病毒B19是最小的DNA病毒的事實。細小病毒B19最有名的是在兒童中引起疾病。但是，它也會影響成年人。它是兒童皮疹的經(jīng)典病因，稱為第五病或感染性紅斑或“打臉頰綜合征”。

? ? ? ?該病毒是由澳大利亞病毒學家Yvonne Cossart于1975年偶然發(fā)現(xiàn)的。它之所以得名B19，是因為它是在大量微量滴定板的B19孔中發(fā)現(xiàn)的。

病毒學特征

? ? ? ? 人細小病毒B19屬于細小病毒科的紅細胞細小病毒科。它是一種無包膜的二十面體病毒，包含單鏈線性DNA基因組。感染性顆?？赡馨珼NA的正鏈或負鏈。二十面體衣殼由兩個結構蛋白VP1(83kDa)和VP2(58kDa)組成，除了VP1蛋白的氨基末端有227個氨基酸(所謂的VP1獨特區(qū)域)外，它們是相同的。每個衣殼共有60個衣殼蛋白：VP2是主要衣殼蛋白，約占病毒顆粒總數(shù)的95％。 VP1蛋白以非化學計量關系摻入衣殼結構中(基于抗體結合分析和X射線結構分析，假定VP1獨特區(qū)域暴露在病毒顆粒表面)。DNA分子的每個末端都有回文序列，形成“發(fā)夾”環(huán)。3'端的發(fā)夾用作DNA聚合酶的引物。由于它具有侵襲紅細胞的能力，因此被分類為紅細胞細小病毒。骨髓中的前體，已識別出三種基因型（具有亞型）。

? ? ? ?總編碼DNA的核苷酸取代率估計為1.03(0.6-1.27)x 10^-4取代/位點/年。此速率與其他單鏈DNA病毒的速率相似。 發(fā)現(xiàn)VP2密碼子正在純化選擇中。 相反，發(fā)現(xiàn)該基因獨特部分中的VP1密碼子處于多樣化選擇之下。 這種多樣化的選擇與持續(xù)感染相一致，因為VP1蛋白的這一部分包含免疫系統(tǒng)識別的表位。

? ? ? ? 像其他無包膜DNA病毒一樣，人細小病毒B19的致病性包括與宿主細胞受體的結合、內體反應、基因組向宿主核的易位、DNA復制、RNA轉錄、衣殼的組裝和基因組的包裝，最后是細胞裂解并釋放成熟的病毒粒子。在人類中，P抗原(也稱為紅細胞糖苷脂)是細小病毒B19病毒的細胞受體，細小病毒B19病毒會引起兒童感染紅斑(第五病)。 這種感染有時會因早期紅細胞前體的溶解引起的嚴重再生障礙性貧血而并發(fā)。

? ? ? ? 細小病毒B19衣殼蛋白可以自組裝形成具有 T=1對稱性的二十面體衣殼，直徑約20nm，由衣殼蛋白的兩種大小變體VP1和VP2的60個拷貝組成，它們的不同之處在于存在VP1中的末端延伸。

? ? ? ?VP1與表達高水平P抗原的紅系祖細胞結合，并使用宿主 ITGA5-ITGB1 和 XRCC5/Ku80 自身抗原作為細胞表面的輔助受體，以提供病毒粒子與靶細胞的附著

? ? ? ?值得一提的是，p型血因為紅細胞表面沒有P抗原，人細小病毒B19的受體恰巧是P抗原，因此p型血人士躲過一劫。p血型為P血型系統(tǒng)的一種罕見表型，表現(xiàn)為缺失所有P抗原(P1、P、Pk)，為隱性遺傳，且基因頻率非常低——p型血遺傳分析在歐洲每百萬人中有5.8例，而在全Z國，登記在冊僅9人。

病毒的演化

? ? ? ?現(xiàn)存菌株的最新共同祖先可追溯到約12,600年前。可以識別三種基因型1、2、3。1型和3型之間的重組產(chǎn)生了5000至6800年前的基因型2。

傳染方式

? ? ? ?該病毒主要通過感染的呼吸道飛沫傳播。 然而，已經(jīng)報道了血源性傳播。暴露在外的家庭居民的二次發(fā)作風險約為50％，而課堂接觸者的二次發(fā)作風險約為一半。

感染性

? ? ? ? 癥狀在接觸后約六天開始(4到28天之間，平均16到17天)，持續(xù)約一周。免疫系統(tǒng)正常的被感染患者在出現(xiàn)癥狀之前具有傳染性，但在出現(xiàn)癥狀之后可能沒有傳染性。具有B19 IgG抗體的個體通常被認為對復發(fā)感染具有免疫力，但是在少數(shù)情況下可能會再次感染。由于過去的感染，大約一半的成年人對人細小病毒B19免疫。

傳染病學

? ? ? ? 每三到四年發(fā)現(xiàn)病例數(shù)顯著增加； 上一個流行年份是1998年。暴發(fā)尤其是在托兒所和學校中可能會爆發(fā)。

? ? ? ?細小病毒B19僅引起人類感染。貓和狗細小病毒不會感染人類。 盡管已經(jīng)嘗試開發(fā)人類細小病毒B19疫苗，但尚無可用的疫苗。

引起的疾病

第五病

? ? ? ? 第五病或感染性紅斑只是細小病毒B19幾種表達中的一種。 相伴的鮮紅的皮疹使它的昵稱為“打臉頰綜合癥”。任何年齡都可能受到影響，盡管這在6至10歲的兒童中最為普遍。 之所以命名，是因為它是醫(yī)師描述的粉紅色-紅色感染相關性皮疹的第五個最常見的原因(其他許多疾病，例如麻疹和風疹，現(xiàn)在很少見了。)

? ? ? ? 一旦被感染，患者通常會在潛伏4至14天后患上這種疾病。 當病毒在血液中最豐富時，該疾病開始于高燒和不適，一旦出現(xiàn)這種疾病的特征性皮疹，患者通常就不再具有傳染性。以下癥狀是特征：

1.常見的細小病毒性綜合癥，發(fā)燒，頭痛，惡心，腹瀉。

2.發(fā)燒破裂時，臉頰上會形成紅色皮疹，嘴巴周圍相對蒼白(“拍打的臉頰皮疹”)，避免了鼻唇溝，前額和嘴巴。

3.然后，在軀干或四肢上出現(xiàn)“鞋帶狀(網(wǎng)狀)”紅色皮疹。 成人感染通常僅涉及網(wǎng)狀皮疹，多發(fā)性關節(jié)痛占主導。

4.陽光，熱量，壓力會加劇皮疹。

5.青少年可能會發(fā)展出所謂的“丘疹性紫癜手套和襪子綜合癥”。

AIDS相關貧血

? ? ? ?細小病毒B19是患有AIDS的個人引起的慢性貧血的原因。 它經(jīng)常被忽略。 盡管可以發(fā)生復發(fā)，但靜脈注射免疫球蛋白治療通?？梢跃徑庳氀?。 細小病毒感染可能會在剛開始抗逆轉錄病毒治療的AIDS患者中引起炎癥反應。

關節(jié)炎和關節(jié)痛

? ? ? ?在成年人中，關節(jié)痛和關節(jié)炎通常與人細小病毒B19感染有關，而在兒童中觀察到的主要癥狀是感染紅斑。 關節(jié)痛的發(fā)生與最初檢測到的針對病毒結構蛋白VP1和VP2的循環(huán)IgM和IgG抗體相吻合。 人細小病毒B19感染可能會影響關節(jié)炎的發(fā)展。在成人(可能還有一些兒童)中，人細小病毒B19可以導致血清陰性關節(jié)炎，通?？梢酝ㄟ^鎮(zhèn)痛藥輕松控制。人細小病毒感染后，女性患關節(jié)炎的可能性大約是男性的兩倍。 在所有新發(fā)關節(jié)炎病例中，可能多達15％是由于細小病毒引起的，近期與患者接觸和血清學陽性的病史通?？梢源_診。這種關節(jié)炎不會發(fā)展成其他形式的關節(jié)炎。 通常，關節(jié)癥狀可持續(xù)1-3周，但在受影響人群的10-20％中，可能持續(xù)幾周到幾個月。

造血障礙危機

? ? ? 孕婦細小病毒感染與胎兒貧血有關，原因是嚴重的胎兒貧血，有時會導致流產(chǎn)或死胎。這是由于紅細胞的溶血和病毒直接對骨髓中的紅細胞前體產(chǎn)生負面影響的組合所致。 如果感染在懷孕第20周之前(尤其是在第14周到第20周之間)發(fā)生，則胎兒流失的風險約為10％，但在此之后極少。 對產(chǎn)前樣本進行例行篩查將使懷孕的母親能夠確定感染的風險。了解其狀況將使母親避免與懷疑或已知正在進行感染的個體接觸，但是不建議進行產(chǎn)前免疫檢查，因為沒有好的方法可以預防感染，沒有特異性療法，也沒有疫苗。 沒有證明的益處，它可能會增加產(chǎn)婦的焦慮和恐懼。 最好的方法是建議所有孕婦避免與具有當前感染癥狀的兒童接觸，如上所述。 通過正確診斷貧血(通過超聲掃描)和治療(通過輸血)，可以降低胎兒的風險。 有證據(jù)表明，宮內人細小病毒B19感染會導致兒童時期的發(fā)育異常。

治療方式

? ? ? ? 截至2017年，不存在針對人細小病毒B19的批準的人類疫苗。

? ? ? ? 目前，尚無直接針對細小病毒B19的治療方法。靜脈免疫球蛋白療法(IVIG)已成為一種流行的替代療法，因為醫(yī)生可以在不停止MEL-ASCT等化療藥物的情況下對其進行治療。此外，該療法的副作用很少見，盡管133例患者中有69例進行了器官移植，其中39例為HIV陽性，但在133例患者中只有4例出現(xiàn)并發(fā)癥(2例患有急性腎損傷，2例患有肺水腫)。這是對利妥昔單抗給藥的一項重大改進。已經(jīng)證明，針對CD20蛋白的單克隆抗體可通過細小病毒B19激活，甚至持久性細小病毒B19感染引起急性肝炎，中性粒細胞減少。但是，必須指出的是，IVIG治療并不完美，因為34％的接受治療的患者在4個月后會復發(fā)。

可能的基因治療載體

? ? ? ? HIV特異性識別T細胞，其中起到識別作用的物質是T細胞表面的糖蛋白，糖蛋白是由多糖類和細胞膜上的蛋白質結合成的。把糖蛋白移植到紅細胞當中可能是調控其基因表達，成熟的紅細胞沒有細胞核，那樣的話，病毒RNA沒法進行逆轉錄、表達蛋白質，那樣它就不能繁殖，說來容易做來難。人細小病毒B19特異性感染紅細胞系的特點給這項研究帶來了新的希望。由于P抗原在紅細胞中大量表達，是人細小病毒B19的細胞受體。科學家已經(jīng)制備了重組人細小病毒B19載體，利用這些載體可以實現(xiàn)高效的、受紅細胞系限制的轉導，進而制造出大量的陷阱細胞，這種方法已在小鼠身上試驗成功了。

? ? ? ?人細小病毒B19的反向末端重復序列CG比例過高，導致病毒DNA退火溫度高達92攝氏度，因此無法用低溫PCR(70攝氏度)擴增病毒DNA，只能“曲線救國”。

? ? ? ? 以下是細小病毒B19質粒案例

? ? ? ? 以下是“曲線救國”的載體構建方式。

? ? ? ??下期要介紹的病毒，是感染人類的另一支細小病毒——博卡病毒。