隨著時間的推移，很多在資本助推起來的Biotech或所謂的Biopharma公司，逐步感受到創(chuàng)新藥賽道如若沒有后續(xù)產(chǎn)品將陷入怎樣的無故事可講的尷尬處境。從雙抗ADC到其他潛在明星靶點(diǎn)ADC的概念的提出到I期試驗(yàn)的探索，無不凸顯著創(chuàng)新產(chǎn)品概念與實(shí)際的差距。本號也會持續(xù)追蹤前沿訊息，助你看的更清晰一些企業(yè)的偽創(chuàng)新本質(zhì)。

——快 訊——

2022年11月17日，安斯泰來宣布Claudin18.2抗體Zolbetuximab+化療聯(lián)合治療Claudin18.2陽性、HER2陰性的復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性胃癌的三期臨床SPOTLIGHT達(dá)到主要終點(diǎn)。

SPOTLIGHT入組了566例Claudin18.2陽性、HER2陰性的胃癌患者，研究達(dá)到PFS主要終點(diǎn)。此外，該研究也達(dá)到了的OS關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

2022年10月1日，信達(dá)生物IBI343的臨床試驗(yàn)申請獲得NMPA受理。IBI343是信達(dá)生物內(nèi)研首款A(yù)DC，靶點(diǎn)為claudin18.2，具有旁觀者效應(yīng)，能夠殺傷抗原低表達(dá)癌細(xì)胞。由此可見，信達(dá)生物也開始布局已經(jīng)有內(nèi)卷趨勢的claudin18.2靶點(diǎn)，且是以ADC的藥物形式。

2022年3月11日，據(jù)CDE官網(wǎng)公示，共有三款CLDN18.2靶向藥物臨床試驗(yàn)申請獲批，分別為：

• 再鼎醫(yī)藥CLDN18.2單抗ZL-1211；

• 君實(shí)生物的CLDN18.2?ADC?JS107，也是君實(shí)生物進(jìn)入臨床階段的第2款靶向CLDN18.2的藥物。另一款CLDN18.2單抗JS012已于2021年11月獲批臨床；

• 普米斯生物Claudin18.2/4-1BB雙抗-PM1032 注射液。

再鼎是license-in的典型代表，成為投行的眾星捧月對象，之后的license-in模式下的一眾企業(yè)，都慘遭天壤之差的對待。普米斯，劉曉林的創(chuàng)業(yè)企業(yè)，具有較強(qiáng)科研實(shí)力的創(chuàng)新企業(yè)，對于靶點(diǎn)和賽道的選擇，值得追蹤。

接下來，回顧下這個靶點(diǎn)為何這么多企業(yè)在關(guān)注。

——Claudin 18.2?靶點(diǎn)研發(fā)加速內(nèi)卷——

?Claudin 蛋白結(jié)構(gòu)

在介紹Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶點(diǎn)前，首先得介紹Claudins，Claudins是一類存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年發(fā)現(xiàn)。Claudins蛋白家族共有24個成員，具有4個跨膜結(jié)構(gòu)域。其中，NH2端和COOH端位于胞內(nèi)，具有兩個胞外環(huán)。這種結(jié)構(gòu)使得Claudins緊密蛋白家族能夠有效維持上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的極性，從而有效調(diào)控細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)。

有研究表明，Claudin蛋白表達(dá)的改變會導(dǎo)致緊密連接功能受損，影響信號傳導(dǎo)途徑，并在某些上皮癌中起到促腫瘤作用。正常組織由于細(xì)胞間緊密粘連, 抗體藥物極難與其結(jié)合。然而, 癌細(xì)胞組織間隙的松散結(jié)構(gòu)卻使CLDN18.2暴露于蛋白類大分子藥物下變成可能, 因此CLDN18.2是一個理想的新一代抗腫瘤治療靶點(diǎn)。此外，不同的Claudin蛋白在正常組織中的表達(dá)譜也有差異。以胃癌為例，Claudin 18.2特異地表達(dá)在分化的胃黏膜上皮細(xì)胞，但在胃干細(xì)胞區(qū)不表達(dá)。雖然基于HER2的胃癌靶向藥物已獲批多款，但胃癌患者的HER2陽性突變率很低，大約只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的陽性率可以達(dá)到近60%，具有更廣泛的患者獲益可能。所以，Claudin 18.2靶點(diǎn)競爭激烈，是有原因的。

2021年7月8日，專注于自免及腫瘤疾病領(lǐng)域的Biotech企業(yè)—康諾亞生物，正式在港交所上市。研發(fā)管線中的CMG901，為為全球首個Claudin 18.2 ADC藥物，由康諾亞與樂普生物旗下美雅珂聯(lián)合研發(fā)。

小鼠胃癌PDX模型研究中，CMG901表現(xiàn)出遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于Claudin 18.2抗體的抗腫瘤活性。

下表匯總了目前為止Claudin 18.2在研項(xiàng)目信息：

資料來源：ClinicalTrials，CDE，各公司官網(wǎng)

—總結(jié)—

Her2在胃癌領(lǐng)域的成功探索，極大地促進(jìn)了ADC藥物的研發(fā)進(jìn)展，相較于Trop2 ADC項(xiàng)目的接連失敗，基于已成藥靶點(diǎn)的探索，是價值回調(diào)后的穩(wěn)妥選擇。而胃癌患者的低Her2陽性率，讓很多胃癌患者無緣Her2靶向藥物，亟待新靶點(diǎn)新藥物的惠及。Claudin 18.2靶點(diǎn)的高陽性率及目前的臨床在研數(shù)據(jù)披露，令人振奮。期望能夠在如此眾多的產(chǎn)品類型中，成功實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，惠及更多的患者。

參考文獻(xiàn)：[1] Hua, Jiang, et al. Claudin18.2-specific chimeric antigen receptor engineered t cells for the treatment of gastric cancer. Journal of the National Cancer Institute. （2019）111（4）.[2] Gunzel, D. & Yu, A. S. Claudins and the modulation of tight junction permeability. DOI: 10.1152/physrev.00019.2012.[3] Prabhsimranjot Singh1, Sudhamshi Toom2 and YiwuHuang3，Anti-claudin 18.2 antibody as new targetedtherapyfor advanced gastric cancer，Journal of Hematology & Oncology（2017）10:105.