在新藥研發(fā)工作中，CMC是化學(xué)（Chemistry）、制造（Manufacturing）、質(zhì)量控制（Control）的縮寫。它與藥學(xué)研究工作、臨床研究工作共同構(gòu)成了新藥研發(fā)的整體。對于小分子藥物而言，制造供病人使用的成品藥物的總體業(yè)務(wù)分為兩部分：原料藥（Drug Substance/API）與制劑（Drug Product/Formulation）。在本教材的前五講中，我們介紹了整個(gè)制藥行業(yè)的相關(guān)情況；而在本教材的剩余部分，我們將著重介紹小分子新藥CMC業(yè)務(wù)中，原料藥領(lǐng)域相關(guān)的知識與行業(yè)經(jīng)驗(yàn)。

1.?????CTD三角形

國家藥監(jiān)局自從加入ICH之后，我國的CDE對于新藥研發(fā)主體的新藥上市申報(bào)文件的格式要求，也參照國際標(biāo)準(zhǔn)。ICH指導(dǎo)原則中，明確了新藥申報(bào)的文件應(yīng)遵循通用技術(shù)文檔（Common Technical Document，簡稱CTD）的格式。

如圖1所示，通用技術(shù)文檔（CTD）包含4大部分，它們分別構(gòu)成了新藥申報(bào)文件的第二至第四模塊。[1]通用技術(shù)文檔的內(nèi)容加上第一模塊（與各監(jiān)管機(jī)構(gòu)相關(guān)的申報(bào)信息，即行政而非技術(shù)信息）的內(nèi)容，便構(gòu)成了整個(gè)新藥上市申報(bào)的文件的全部。

第二模塊是整個(gè)通用技術(shù)文檔的總結(jié)。在這一模塊中，申報(bào)主體需要將藥品相關(guān)的CMC、非臨床研究、臨床研究等技術(shù)信息歸納總結(jié)，使監(jiān)管部門對于整個(gè)藥品的質(zhì)量可控性、安全性、有效性有一個(gè)概覽式的認(rèn)知。

第四與第五模塊分別是通用技術(shù)文檔中，非臨床研究（可以近似理解為藥學(xué)研究）與臨床研究（可以近似理解為醫(yī)學(xué)研究）的技術(shù)主體內(nèi)容。第四模塊主要通過研究數(shù)據(jù)證明藥品的安全性，由藥學(xué)背景的工作人員主導(dǎo)完成；第五模塊主要通過臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明藥品的有效性，由醫(yī)學(xué)背景的工作人員主導(dǎo)完成。

第三模塊是通用技術(shù)文檔中，CMC相關(guān)的技術(shù)主體內(nèi)容。[2]該模塊主要通過研發(fā)數(shù)據(jù)證明藥品的質(zhì)量可控性：對于小分子新藥而言，該部分的主體內(nèi)容由合成化學(xué)、工藝化學(xué)、制劑學(xué)背景的工作人員主導(dǎo)完成。根據(jù)ICH指導(dǎo)原則，第三模塊由三部分組成：第三模塊的目錄（3.1）、主體數(shù)據(jù)（3.2）、參考文獻(xiàn)（3.3）。主體數(shù)據(jù)（3.2節(jié)）中，又分為：原料藥相關(guān)數(shù)據(jù)（3.2.S）、制劑相關(guān)數(shù)據(jù)（3.2.P）、附錄（3.2.A）。[3]因此，一位化學(xué)化工背景的高校學(xué)生在理解本教材的信息之后，預(yù)期能夠理解小分子新藥申報(bào)材料之中，3.2.S技術(shù)信息的部分相關(guān)理念。

總體而言，新藥研發(fā)本身雖然帶著巨大的不確定性與失敗的可能，但CTD文件格式以及相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則以一種審慎且程式化的方式規(guī)范新藥的研發(fā)流程，以保證在新藥投放到市場的時(shí)候有足夠多的確定性（可靠程度）。

2.?????原料藥與制劑

原料藥（Drug Substance，簡稱DS），也叫藥物活性成分（Active Pharmaceutical Ingredient，簡稱API）。小分子原料藥是通過化學(xué)合成的手段獲得的、在人體內(nèi)真正發(fā)生藥效的化學(xué)物質(zhì)，在商業(yè)本質(zhì)上屬于化學(xué)品。原料藥與相應(yīng)的輔料經(jīng)過制劑過程，得到最終的藥物成品（Drug Product，簡稱DP），也可以直接稱為制劑產(chǎn)品（Formulation）。

原料藥業(yè)務(wù)與制劑業(yè)務(wù)相輔相成，共同構(gòu)成了整個(gè)藥物研發(fā)CMC業(yè)務(wù)領(lǐng)域的整體。對于小分子藥物而言，原料藥CMC業(yè)務(wù)主要關(guān)注如何能夠以穩(wěn)定可控的質(zhì)量、高效、低成本、在工廠內(nèi)合成目標(biāo)化學(xué)品，因此技術(shù)主體涉及合成化學(xué)與工藝化學(xué)。而制劑業(yè)務(wù)主要關(guān)注藥物分子如何能夠穩(wěn)定可控地在人體內(nèi)進(jìn)行釋放、代謝：因?yàn)樗幬镌谌梭w中濃度過高會(huì)產(chǎn)生毒性、濃度過低則不會(huì)產(chǎn)生足夠的藥效；藥物處于產(chǎn)生效用的濃度的時(shí)間需要達(dá)到某個(gè)范圍，以保證病人在固定時(shí)間間隔內(nèi)使用藥物的情況下，達(dá)成治療效果。因此，小分子新藥制劑CMC業(yè)務(wù)的技術(shù)主體涉及制劑學(xué)與藥學(xué)。

原料藥業(yè)務(wù)與制劑業(yè)務(wù)相對較為獨(dú)立，在大多數(shù)情況下不需要相互協(xié)作以推進(jìn)業(yè)務(wù)的進(jìn)行：原料藥的制備完成，制劑業(yè)務(wù)即使用相應(yīng)的原料藥進(jìn)行后面的工作。在工作銜接的過程中，原料藥與制劑業(yè)務(wù)在一個(gè)重要的主題上需要相互協(xié)作，以保證銜接的順暢：這個(gè)主題是原料藥的理化性質(zhì)（主要包含粒徑分布與晶型）、生物與微生物屬性（保證制劑過程的微生物屬性合格）。[4]有時(shí)候，制劑過程的新發(fā)現(xiàn)或者新需求會(huì)產(chǎn)生對于原料藥粒徑分布與晶型的變更需求，這就會(huì)引起原料藥業(yè)務(wù)的相應(yīng)的研發(fā)工作：開發(fā)新的結(jié)晶工藝，以得到新的原料藥粒徑分布與晶型。

3.?????小分子原料藥CMC的業(yè)務(wù)構(gòu)成

小分子原料藥CMC業(yè)務(wù)，在執(zhí)行過程中，主要涉及以下幾個(gè)技術(shù)方面：化學(xué)路線探索與生產(chǎn)工藝開發(fā)、分析化學(xué)、工廠放大生產(chǎn)、質(zhì)量控制。這些技術(shù)部分也對應(yīng)著一個(gè)CMC業(yè)務(wù)相關(guān)企業(yè)的技術(shù)部門設(shè)置：合成化學(xué)部、工藝化學(xué)部、分析化學(xué)部、生產(chǎn)部、質(zhì)量保證部。

在所有業(yè)務(wù)部門開展工作的過程中，最關(guān)鍵的指導(dǎo)思想與評判標(biāo)準(zhǔn)是：質(zhì)量。唯有使監(jiān)管部門與終端客戶確信產(chǎn)品的質(zhì)量，CMC相關(guān)企業(yè)提供的研發(fā)數(shù)據(jù)與產(chǎn)出的貨物才被信賴、接受、購買。因此，無論是自己執(zhí)行CMC業(yè)務(wù)的甲方企業(yè)、或是承接外包CMC業(yè)務(wù)的乙方企業(yè)，它們都特別在意藥品監(jiān)管行政部門或者客戶的審計(jì)（一般情況下為GMP審計(jì)）過程。因?yàn)橹挥型ㄟ^了相關(guān)的審計(jì)或者現(xiàn)場核查，該業(yè)務(wù)部門才有資質(zhì)在相應(yīng)地區(qū)或者針對特定客戶進(jìn)行銷售行為。

合成化學(xué)與工藝化學(xué)是小分子原料藥CMC業(yè)務(wù)中，創(chuàng)新的核心領(lǐng)域，也是研發(fā)型企業(yè)產(chǎn)生效益的原動(dòng)力。通過良好的合成路線設(shè)計(jì)與工藝化學(xué)開發(fā)，生產(chǎn)原料藥的過程能夠使用更廉價(jià)易得的原料、獲得良好的原子經(jīng)濟(jì)性、降低雜質(zhì)的生成概率、提高產(chǎn)品純化效率，從而將生產(chǎn)成本降低、利潤率提升。

分析化學(xué)是小分子原料藥CMC業(yè)務(wù)中，與合成化學(xué)、工藝化學(xué)同等重要的技術(shù)領(lǐng)域。通過質(zhì)量可控的分析體系，人們可以采集到可信賴的分析數(shù)據(jù)，以證明在執(zhí)行化學(xué)反應(yīng)之前、之中、之后的相關(guān)物質(zhì)的存在狀態(tài)。通過每步化學(xué)反應(yīng)或者物理狀態(tài)的轉(zhuǎn)化過程的分析與監(jiān)控，人們能夠獲取得到最終合格產(chǎn)品的質(zhì)量控制策略。

放大生產(chǎn)是合成工藝在工廠的執(zhí)行過程。在偏前期臨床研究階段的原料藥合成過程中，人們對于目標(biāo)原料藥的目標(biāo)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、合成化學(xué)路線本身的理解都不是特別系統(tǒng)：在這個(gè)臨床研究階段的工廠放大生產(chǎn)，有一部分探索性的成分。而隨著臨床研究階段的向后推進(jìn)，相同工藝的生產(chǎn)執(zhí)行經(jīng)驗(yàn)被逐漸積累，工藝執(zhí)行的控制策略被系統(tǒng)化：于是偏后期臨床研究階段的工廠放大生產(chǎn)，探索性質(zhì)降低、對于工藝執(zhí)行的可靠性要求提升。

質(zhì)量保證部門統(tǒng)管所有業(yè)務(wù)部門在執(zhí)行業(yè)務(wù)過程中的合規(guī)性。質(zhì)量保證部門根據(jù)不同質(zhì)量控制嚴(yán)格程度的CMC業(yè)務(wù)，建立相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)業(yè)務(wù)流程，并在標(biāo)準(zhǔn)業(yè)務(wù)流程之下監(jiān)督各部門的業(yè)務(wù)運(yùn)作。在這個(gè)過程中，質(zhì)量保證部門與各個(gè)技術(shù)部門的同事進(jìn)行溝通協(xié)調(diào)，力圖達(dá)成建設(shè)性的監(jiān)督目的。

除此之外，CMC業(yè)務(wù)因?yàn)樯婕暗募夹g(shù)分支比較多，需要有一個(gè)單獨(dú)的項(xiàng)目管理部門將相關(guān)信息匯總：這些匯總后的信息可以被傳遞給銷售團(tuán)隊(duì)、客戶、注冊申報(bào)團(tuán)隊(duì)、公司領(lǐng)導(dǎo)層等任何有需要的對象那里。

如上便是一個(gè)執(zhí)行小分子原料藥CMC相關(guān)業(yè)務(wù)過程中，技術(shù)團(tuán)隊(duì)的大致構(gòu)成。需要提及的一點(diǎn)是，因?yàn)橄嚓P(guān)業(yè)務(wù)涉及的專業(yè)領(lǐng)域?qū)傩院軓?qiáng)，銷售團(tuán)隊(duì)的成員往往也要對相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域有較為深入的認(rèn)知。

[1]?ICH M4指導(dǎo)原則

[2]?ICH M4Q指導(dǎo)原則

[3]?三個(gè)字母分別代表(Drug) Substance、(Drug) Product、Appendix

[4]?ICH Q11指導(dǎo)原則，3.1.1.?與制劑相關(guān)的原料藥質(zhì)量屬性