2022年12月7日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院、生命科學(xué)聯(lián)合中心、生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心時(shí)松海教授課題組在Nature雜志以長文的形式在線發(fā)表了題為“Patterned cPCDH expression regulates the fine organization of the neocortex”（集簇性原鈣粘蛋白的規(guī)律表達(dá)調(diào)控大腦新皮層的精細(xì)組織）的研究論文，并在Nature?Research Briefing專欄以題為“A protein pattern to regulate the positions and connections of neuronal cells”的簡報(bào)形式同時(shí)在線報(bào)道了該研究成果。該研究首次揭示了細(xì)胞表面分子clustered protocadherins (cPCDHs，集簇性原鈣粘蛋白)在大腦新皮層興奮性神經(jīng)元中的組合表達(dá)呈現(xiàn)規(guī)律性，并且這種規(guī)律性表達(dá)調(diào)控新皮層神經(jīng)元的單細(xì)胞水平精細(xì)空間結(jié)構(gòu)排布和功能神經(jīng)環(huán)路組裝，為深入理解大腦結(jié)構(gòu)和功能提供了全新的分子機(jī)制。

哺乳動(dòng)物大腦新皮層是一個(gè)極其復(fù)雜并且高度組織化的結(jié)構(gòu)，它占整個(gè)大腦體積和質(zhì)量的絕大部分，調(diào)控感知、語言、情感、認(rèn)知等高級神經(jīng)功能。大腦新皮層的發(fā)育是一個(gè)精細(xì)調(diào)控的過程，對腦發(fā)育及其調(diào)控機(jī)制的研究，不僅對認(rèn)識(shí)腦結(jié)構(gòu)和理解腦功能極為關(guān)鍵，也為診斷和治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供思路和方向。哺乳動(dòng)物大腦新皮層在發(fā)育過程中，產(chǎn)生數(shù)量龐大且種類繁多的神經(jīng)元，這些神經(jīng)元可以形成特異的神經(jīng)突觸連接，進(jìn)而組裝成精準(zhǔn)復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以調(diào)控各種復(fù)雜的行為活動(dòng)。但是，目前對這些數(shù)量龐大、種類繁多的神經(jīng)元是如何相互識(shí)別，并在空間位置上精確排布最終形成功能性神經(jīng)環(huán)路的分子發(fā)育機(jī)制仍了解甚少，是腦科學(xué)研究的一個(gè)重大前沿問題。
鈣粘蛋白（Cadherin）作為一類經(jīng)典的細(xì)胞表面分子家族介導(dǎo)細(xì)胞間的相互作用，而集簇性原鈣粘蛋白（cPCDH）家族作為鈣粘連蛋白超家族中最大的一類，主要表達(dá)在脊椎動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中。哺乳動(dòng)物中的cPCDH家族可以進(jìn)一步分為Pcdha，Pcdhb，和Pcdhg三個(gè)亞家族，并串聯(lián)地分布在同一染色體上，在小鼠中cPCDH家族共包括58個(gè)成員。cPCDH家族之所以受到廣泛關(guān)注，一方面是由于cPCDH通過啟動(dòng)子的隨機(jī)選擇機(jī)制產(chǎn)生成百上千億的亞型表達(dá)組合，從而可能使每個(gè)神經(jīng)元的細(xì)胞表面都有一個(gè)特有的cPCDH的分子標(biāo)簽；另一方面是cPCDH只能通過嚴(yán)格的相同亞型的相互識(shí)別和作用，來發(fā)揮其功能。cPCDH的這些特點(diǎn)，可支持單個(gè)神經(jīng)元的神經(jīng)突識(shí)別“自我”和“非我”，從而使來自于同一神經(jīng)元的神經(jīng)突相互排斥，進(jìn)而使神經(jīng)元最大程度上占據(jù)信息接收和輸出的范圍。但是，cPCDH家族是否調(diào)控以及如何調(diào)控大腦新皮層數(shù)量巨大種類繁多神經(jīng)元之間的相互識(shí)別，進(jìn)而調(diào)控它們的精確排布和環(huán)路組裝仍然未知，對于這一重要科學(xué)問題的解答對理解大腦結(jié)構(gòu)和功能有著非常重要的意義。

研究人員結(jié)合遺傳學(xué)、神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育譜系熒光標(biāo)記示蹤、單細(xì)胞基因表達(dá)深度測序、全腦三維重構(gòu)和神經(jīng)細(xì)胞嵌合式的功能性分析等，揭示了cPCDH在神經(jīng)元中的表達(dá)新模式，即在大腦新皮層興奮性神經(jīng)元中cPCDH亞型的組合表達(dá)不是隨機(jī)的，而呈現(xiàn)與神經(jīng)元發(fā)育史和空間位置緊密關(guān)聯(lián)的表達(dá)規(guī)律，進(jìn)而在單細(xì)胞水平調(diào)控神經(jīng)元的精細(xì)空間分布和突觸連接。諸多研究表明，cPCDH的表達(dá)異常與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缱蚤]癥、精神分裂癥等）緊密相關(guān)，因此對cPCDH家族在大腦新皮層中的表達(dá)和功能的深入研究為解析相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的致病機(jī)理提供新的思路。

清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院時(shí)松海教授為該論文通訊作者。本研究得到上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院吳強(qiáng)教授課題組的大力支持。清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院、美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥研究中心呂曉輝博士與清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心李碩博士為本文共同第一作者。上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院李經(jīng)緯博士、葛笑博士，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生于翔宇、李博、胡姝含、林陽、張淞博、楊嘉俊，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張秀麗、閆潔，美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥研究中心/康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院Alexandra L. Joyner教授，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院史航研究員參與了本文研究工作。本研究受到科技創(chuàng)新2030-“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、北京市卓越青年科學(xué)家計(jì)劃、北京市科技委員會(huì)科技計(jì)劃、北京腦與類腦研究中心、清華-北大生命聯(lián)合中心、北京市結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心、生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心和美國西蒙基金等項(xiàng)目的支持。

時(shí)松海

教授，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院

研究員，清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院

研究員，清華-北大生命聯(lián)合中心

研究員，生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05495-2
來源：清華IDG麥戈文腦科學(xué)研究院
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