干燥綜合征(Sjogren’s syndrome，SS)是一種以口干、眼干為典型臨床表現(xiàn)，可累及多臟器造成多系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病。此病若單獨(dú)存在，則稱為原發(fā)性干燥綜合征(pSS)，若合并有一種或幾種診斷明確的自身免疫性疾病，則稱為繼發(fā)性干燥綜合征(sSS)。隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的深入及診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，該疾病的漏診、誤診率正逐步降低。

目前流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球pSS發(fā)生率約0.06‰～0.07‰，患病率約0.61‰，其中以女性多發(fā)。近年來間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)因其具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，為治療自身免疫性疾病提供了新的思路。本文就MSCs與免疫系統(tǒng)、自身免疫性疾病及治療pSS的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

MSCs的來源及基本特征

MSCs是一類來源于早期中胚層和外胚層，可刺激造血、影響固有免疫及適應(yīng)性免疫，具體多向分化潛能、支持造血及強(qiáng)大增殖能力的多能干細(xì)胞。MSCs具有強(qiáng)大的分化潛能，其可在體內(nèi)外分化為骨、軟骨、肌肉、上皮、脂肪、神經(jīng)等間充質(zhì)組織，且鑒于其具有取材方便、低免疫原性、較強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)功能等基本特征，已被作為細(xì)胞治療的理想種子細(xì)胞。

MSCs與免疫系統(tǒng)

大量實(shí)驗(yàn)研究表明MSCs具有調(diào)節(jié)B細(xì)胞、T細(xì)胞免疫功能，抑制致炎細(xì)胞因子分泌、自然殺傷(NK)細(xì)胞增殖等特點(diǎn)，可起到抗炎、減弱移植排斥反應(yīng)及抑制自身免疫疾病等作用，其可通過以下途徑調(diào)控固有免疫及適應(yīng)性免疫。

對(duì)固有免疫的調(diào)節(jié)

MSCs可抑制NK細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞(dendriticcell，DC)的活化、分化和效應(yīng)發(fā)揮，其產(chǎn)生的IL-6可促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡及抑制DC的成熟，同時(shí)發(fā)現(xiàn)IL-6和粒細(xì)胞集落刺激生物因子(GM-CSF)存在可影響巨噬細(xì)胞的功能。

對(duì)適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)

(1)MSCs通過上調(diào)細(xì)胞周期負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白p27的表達(dá)，從而抑制T淋巴細(xì)胞的增殖;MSCs產(chǎn)生可溶性因子NO、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、前列腺素E2(PGE2)、截?cái)郈CL-2和IL-10及膜結(jié)合分子PD-1、PD-L1抑制CD4+T淋巴細(xì)胞增殖，從而分別抑制Thl細(xì)胞、Th17細(xì)胞產(chǎn)生γ干擾素(IFN-γ)、IL-17A，同時(shí)分別促進(jìn)Th2細(xì)胞、Treg細(xì)胞釋IL-4、TGF-β，繼而起到抗炎作用。

(2)MSCs可抑制CD8+T淋巴細(xì)胞的增殖、細(xì)胞因子的產(chǎn)生及細(xì)胞毒作用。

(3)MSCs可抑制活化B細(xì)胞的增殖、分化、趨化因子受體的表達(dá)和免疫球蛋白的產(chǎn)生。

MSCs與自身免疫性疾病

目前自身免疫性疾病尚無(wú)法根治，激素、免疫抑制劑、非甾體抗炎藥及部分生物制劑雖可阻斷大部分的炎癥過程，但對(duì)于部分難治性疾病療效較差，嚴(yán)重影響疾病的緩解率及生存率。研究表明MSCs具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)功能，其為自身免疫性疾病的治療提供了新的思路，且大量體外與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)其具有較好的治療前景，尤其對(duì)于病史較長(zhǎng)的難治性自身免疫性疾病。MSCs可顯著減輕預(yù)防神經(jīng)脫髓鞘病變的發(fā)生，近年來還有許多MSCs在治療克羅恩病、1型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病相關(guān)的臨床試驗(yàn)被報(bào)道。

目前pSS合并多處內(nèi)臟損害者，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、生物制劑及免疫抑制劑往往療效欠佳，而MSCs因其具有抗炎及較強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)作用，近年來被作為治療嚴(yán)重的難治性pSS的新方法正日益受到關(guān)注。下面將詳細(xì)闡述MSCs治療pSS的相關(guān)研究進(jìn)展。

MSCs與pSS1.MSCs在pSS發(fā)病機(jī)制中的作用：

SS是一種以外分泌腺體炎癥浸潤(rùn)及腺體功能障礙為主要特點(diǎn)的慢性、全身性自身免疫性疾病，其發(fā)生可能與B細(xì)胞的活化、免疫球蛋白及抗體的產(chǎn)生、外分泌腺體T細(xì)胞的浸潤(rùn)等機(jī)制有關(guān)。研究顯示，SS患者外分泌腺體中以T細(xì)胞浸潤(rùn)為主，尤其是Th1細(xì)胞，Treg數(shù)量顯著減少且外周血中CD4+CD25+T細(xì)胞亦處于下降趨勢(shì)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞數(shù)量的減少與疾病緩解有著必然聯(lián)系。當(dāng)前治療SS比其他自身免疫性疾病更難且更具有挑戰(zhàn)性，而隨著MSCs的深入研究，發(fā)現(xiàn)其可通過多種途徑改善涎腺和淚腺的外分泌功能，其為治療SS，特別是難治性、重型SS帶來了新的希望。

MSCs在pSS發(fā)病機(jī)制中的作用總結(jié)如下：

(1)重建涎腺：BMMSCs在體內(nèi)可能會(huì)通過細(xì)胞轉(zhuǎn)化和融合的方式成為涎腺上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞，參與重建涎腺，同時(shí)MSCs移植后能產(chǎn)生IL-10，其可起到改善涎腺分泌的作用。

(2)參與淚腺的組織修復(fù)：目前存在兩種假說：其一、MSCs移植后可能通過分化的方式進(jìn)行淚腺組織修復(fù);其二、淚腺周圍可能存在干細(xì)胞，可利用其自我增殖功能進(jìn)行修復(fù)。

Khalili等研究證實(shí)：完全弗氏佐劑(completeFreund'sadjuvant，CFA)只能短時(shí)間內(nèi)改善唾液分泌功能。用MSCs聯(lián)合CFA治療SS樣NOD/Ltj小鼠模型時(shí)，唾液腺的修復(fù)作用較單用MSCs時(shí)明顯，其主要機(jī)制為：增加了腺體組織修復(fù)速度及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2(fibroblastgrowthfactor-2，F(xiàn)GF-2)、表皮生長(zhǎng)因子(epidermalgrowthfactor，EGF)的再生能力。

2.MSCs治療pSS相關(guān)實(shí)驗(yàn)：我國(guó)研究者們首次揭示了SS樣NOD人體內(nèi)的BMMSCs存在免疫調(diào)節(jié)功能缺陷，并認(rèn)為其可能與NOD人體內(nèi)的BMMSCs向Treg分化減少有關(guān)。目前對(duì)于大部分腺體嚴(yán)重破壞的pSS，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，甚至是生物制劑對(duì)于促進(jìn)唾液分泌均達(dá)不到滿意療效，鑒于MSCs具有促進(jìn)涎腺分泌及修復(fù)組織的作用，故同種異體MSCs移植可能成為治療pSS的一種嶄新、有效的治療方法。

MSCs治療pSS相關(guān)臨床試驗(yàn)

目前發(fā)現(xiàn)臍帶來源間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSCs)治療pSS可增加唾液流率、改善疾病癥狀及抑制免疫反應(yīng)。研究證實(shí)pSS患者體內(nèi)循環(huán)濾泡性輔助性T(cTfh)細(xì)胞的增多與抗SSB抗體及SS疾病活動(dòng)性指數(shù)評(píng)分有著密切的聯(lián)系。

Xu等選取應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑后療效不佳的24例pSS患者(11例患者唾液腺受損，13例患者存在多器官受累)，按1×10^6/kg標(biāo)準(zhǔn)靜脈輸注同種異體UC-MSCs后，所有患者病情在不同程度上均有所好轉(zhuǎn)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)UC-MSCs輸注后血漿抗SSA、抗SSB抗體數(shù)目大幅度減少，起到抑制Tfh的分化及功能發(fā)揮的作用。

關(guān)于UC-MSCs抑制Tfh分化的相關(guān)機(jī)制，Liu等通過用pSS患者外周血與UC-MSCs在體外共同培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)：UC-MSCs可通過分泌吲哚氨2，3-二氧化酶(indoleamine2，3-dioxygenase，IDO)抑制cTfh細(xì)胞的分化，而IDO的分泌可能與被激活的CD4+T細(xì)胞釋放可溶性因子有關(guān)。當(dāng)前MSCs治療pSS仍處于實(shí)驗(yàn)階段，尚未應(yīng)用于臨床，而要尋找到一種合理的給藥方式顯得尤為重要。

總結(jié)與展望

MSCs因其強(qiáng)增殖能力、低免疫原性及特有的免疫調(diào)節(jié)作用，為治療pSS帶來了新的治療思路。近期有研究者已對(duì)滿足要求的6項(xiàng)預(yù)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明MSCs治療SS唾液腺功能紊亂方面是有效的，但仍需大量的臨床試驗(yàn)證明其有效性。