（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）

蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)是目前生命科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題，從Rosetta到AlphaFold，科學(xué)家們一直致力于使用更為先進(jìn)的技術(shù)來預(yù)測(cè)以及設(shè)計(jì)其結(jié)構(gòu)。本文中，作者描述了一種將蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)問題映射到 D-Wave量子退火計(jì)算機(jī)的解決方案，并提出了一個(gè)系統(tǒng)。作者的方法，稱之為Qpacker，該方法使用了一個(gè)巨大的側(cè)鏈rotamer庫以及全Rosetta能量函數(shù)，來找到合適的氨基酸以及其對(duì)應(yīng)的構(gòu)象使其可以進(jìn)行蛋白骨架固定的側(cè)鏈設(shè)計(jì)。

作者證明了：
1. 量子退火機(jī)可以用于復(fù)雜的顯示設(shè)計(jì)任務(wù)，豈可以與經(jīng)典設(shè)計(jì)方法產(chǎn)生的分子相媲美。2. 通過大規(guī)模的模擬表明，在量子退火機(jī)上產(chǎn)生的結(jié)果可以為濕實(shí)驗(yàn)提供參考信息。3. 對(duì)于在經(jīng)典計(jì)算機(jī)上呈指數(shù)級(jí)擴(kuò)展的設(shè)計(jì)任務(wù)，QPacker實(shí)現(xiàn)了幾乎恒定的運(yùn)行時(shí)性能，與任務(wù)的復(fù)雜性無關(guān)。

簡介

計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)涉及大量的搜索問題。給與N個(gè)設(shè)計(jì)的序列位置以及D種離散的側(cè)鏈以及其構(gòu)象可能性(rotamer), 找到每個(gè)位置的rotamer最佳的選擇。由于經(jīng)典的蛋白設(shè)計(jì)任務(wù)會(huì)設(shè)計(jì)數(shù)十或者數(shù)百個(gè)位置，每個(gè)位置都有幾百甚至上千個(gè)rotamer的可能的解決方案，對(duì)于這些任務(wù)的處理很快的超過了目前的超級(jí)計(jì)算機(jī)的能力。

Rosetta軟件（目前主流的蛋白設(shè)計(jì)軟件）所采用的設(shè)計(jì)方法稱之為Packer，使用基于模擬退火的算法來搜索rotamer space進(jìn)而解決序列設(shè)計(jì)問題。盡管不能保證收斂到全局最優(yōu)解，但是往往可以找到接近最優(yōu)的高質(zhì)量解。但是隨著可供設(shè)計(jì)的位置（N）或者是在每個(gè)位置處rotamer可能性的增加（D），對(duì)于模擬退火來說，這個(gè)空間仍然是太大了。對(duì)于大多數(shù)設(shè)計(jì)任務(wù)來說，傳統(tǒng)的方法太慢了。

量子計(jì)算機(jī)的出現(xiàn)為解決這種問題提供了新的希望。經(jīng)典計(jì)算機(jī)通常通過窮舉或者啟發(fā)式算法來解決復(fù)雜的組合問題。而無論是窮舉還是啟發(fā)式算法，量子計(jì)算機(jī)都有可能將其表示為量子態(tài)的疊加。隨后，量子算法（如量子退火）可以改變疊加態(tài)的概率分布，使對(duì)應(yīng)于全局最優(yōu)的概率。量子計(jì)算方法的主要優(yōu)勢(shì)在于，通過同時(shí)對(duì)多個(gè)解決方案進(jìn)行建模，可以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模并行性。

QPacker 算法

為了發(fā)展QPacker，作者首先調(diào)研了蛋白設(shè)計(jì)中的經(jīng)典方法。

對(duì)Rosetta的修改

作者向Rosetta添加了一個(gè)名為InteractionGraphSummaryMetric的模塊，以便于D-Wave腳本讀取，并易于存儲(chǔ)在磁盤上。輸出格式包含待設(shè)計(jì)backbone的完整描述、每個(gè)位置允許的每個(gè)rotamer的類型和構(gòu)象，以及每個(gè)rotamer和成對(duì)rotamer的預(yù)計(jì)算單體和雙體相互作用能。

為了允許從D-Wave導(dǎo)入解決方案，并將其轉(zhuǎn)換為全原子表示，作者還添加了一個(gè)名為ExternalPacker ResultLoader的Rosetta模塊。它接受對(duì)設(shè)計(jì)任務(wù)的描述和rotamer選擇向量，從中生成設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)，并放置選定的rotamer。

結(jié)果

作者在400個(gè)螺旋束設(shè)計(jì)任務(wù)上進(jìn)行了性能基準(zhǔn)測(cè)試。

每個(gè)任務(wù)都是在D-Wave 2000Q系統(tǒng)、經(jīng)典Rosetta Packer和分支定界求解器Toulbar2上解決的。作者還將這兩種經(jīng)典方法應(yīng)用于另外5376項(xiàng)設(shè)計(jì)任務(wù)，這些任務(wù)比D-Wave QPU上的任務(wù)更大。在每種情況下，都要測(cè)量求解的總時(shí)間。

作者發(fā)現(xiàn)，兩種經(jīng)典方法的規(guī)模都與設(shè)計(jì)任務(wù)的復(fù)雜性有關(guān)，而QPacker實(shí)現(xiàn)了幾乎恒定的性能，與任務(wù)的復(fù)雜性無關(guān)，達(dá)到了量子計(jì)算機(jī)的極限（圖1）。

目前最先進(jìn)的2048量子比特QPU尺寸有限，這使得QPacker無法超越經(jīng)典方法。更大的設(shè)計(jì)任務(wù)可以使用qbsolv混合算法進(jìn)行分解，但超出QPU的大小，運(yùn)行時(shí)不再是常數(shù)。請(qǐng)注意， D-Wave QPU量子比特的增多將提高QPacker可應(yīng)用于的設(shè)計(jì)任務(wù)大小的限制。

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圖1：QPacker 藍(lán)色點(diǎn)，Rosetta Packer 綠色點(diǎn)，Toulbar2 紅色點(diǎn)?？v軸代表了解決問題的時(shí)間，值越低表示性能越好。基于量子退火算法的QPacker幾乎處于一個(gè)恒定的值。
參考鏈接：
1.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/752485v2
2.Rebecca, F, Alford, et al. The Rosetta All-Atom Energy Function for Macromolecular Modeling and Design[J]. Journal of Chemical Theory & Computation, 2017.
文：Zero Designer編輯：慕一