摘要：

短腸綜合征（Short bowel syndrome?，SBS）是因手術(shù)或先天性小腸疾病導(dǎo)致殘余腸道不能滿足人體營養(yǎng)和水、電解質(zhì)需求而逐步出現(xiàn)的臨床癥候群，目前SBS的治療主要分為腸替代治療、腸康復(fù)治療，后者主要包括SBS非移植手術(shù)和“膳食+藥物+營養(yǎng)性腸道激素（類似物）”促腸復(fù)方案。近幾年，許多關(guān)于營養(yǎng)性腸道激素促進SBS腸功能康復(fù)的研究結(jié)果陸續(xù)發(fā)表，為臨床指南制定提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文就營養(yǎng)性腸道激素如生長激素、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物——利拉魯肽，胰高血糖素樣肽-2（GLP-2）——替度魯肽治療SBS的最新進展進行綜述。

關(guān)鍵詞：短腸綜合癥，腸康復(fù)治療，生長激素，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），胰高血糖素樣肽-2（GLP-2），Teduglutide，Glepaglutide，Apraglutide

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1.??引言

短腸綜合征（Short bowel syndrome, SBS）是由于手術(shù)或先天性小腸疾病導(dǎo)致殘余腸道不能滿足人體營養(yǎng)和水、電解質(zhì)需求而出現(xiàn)的臨床癥候群，一般殘余小腸長度< 2m?[1,2]。一般分為3類[3,4]：I型：空腸造口型、II型空腸結(jié)腸吻合型、III型空腸回腸吻合+回盲瓣+結(jié)腸型。SBS是慢性腸衰竭（Chronic Intestinal failure, CIF）最常見病因[5]，約占成人CIF的75%，兒童的50%[6]。

目前，SBS治療分兩種[7]：1）腸替代治療，即腸外營養(yǎng)（Parenteral nutrition，PN）-小腸移植。長期使用易出現(xiàn)PN相關(guān)并發(fā)癥，包括中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)敗血癥、血栓形成、CIF肝病、膽結(jié)石、脫水、腎功能衰竭、代謝性骨病等，小腸移植是最終解決方案。2）腸康復(fù)治療，即SBS非移植手術(shù)和“膳食+藥物+營養(yǎng)性腸道激素（類似物）”。其理論基礎(chǔ)為腸適應(yīng)，主要表現(xiàn)為腸吸收功能增強，促腸吸收激素分泌增加、食欲增加、腸道微生態(tài)也出現(xiàn)相應(yīng)改變。部分患者通過腸康復(fù)治療可擺脫PN，實現(xiàn)腸道自持?！敖?jīng)典腸康復(fù)“方案包括生長激素、膳食（高碳水+低脂）、藥物（谷氨酰胺）[8,9]。近年來，飲食、藥物鮮有進展，但營養(yǎng)性腸道激素尤其是“胰高血糖素樣肽-2（Glucagon—like peptide 2,GLP-2）類似物——替度魯肽（Teduglutide，TED）”的研究拓展了臨床醫(yī)生對營養(yǎng)性腸道激素的認(rèn)知，為SBS患者治療指南制定提供了有力支撐。

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2.??SBS營養(yǎng)性腸道激素治療

目前，營養(yǎng)性腸道激素被廣泛推薦用于成人和1歲以上兒童PN依賴SBS患者的治療。獲批藥物有生長激素和GLP-2類似物——TED。目前正在研發(fā)的GLP-2類似物有格列魯肽、阿普魯肽。關(guān)于胰高血糖素樣肽-1（Glucagon—like peptide 1, GLP-1）類似物——利拉魯肽（Liraglutide，LIR）治療SBS的研究也有報道。

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2.1??生長激素

GH單獨使用或與高碳水、低脂飲食和谷氨酰胺聯(lián)合應(yīng)用于SBS治療始于20世紀(jì)90年代，研究發(fā)現(xiàn)，大劑量GH對II型SBS患者腸道濕重吸收有一定的促進作用[10]，但容易誘發(fā)2型糖尿病及惡性腫瘤[11]。且目前GH的SBS治療作用可被腸道營養(yǎng)激素治療替代[12]，所以，2016年歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會（European Society for Parenteral and Enteral Nutrition, ESPEN）指南并不推薦[13]。

2.2???胰高血糖素樣肽-1——利拉魯肽

胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1,GLP-1）類似物是治療2型糖尿病和肥胖癥的新型藥物[14]，利拉魯肽（Liraglutide）是代表GLP-1藥物。2013年，一項開放、安慰劑對照研究顯示[15]，GLP-1可緩解SBS患者腹瀉，但對腸道絕對吸收量無明顯改善。最近，一項“LIR治療SBS患者的效果評估”的研究中[16]，8名I型SBS患者每日持續(xù)皮下注射LIR 8周后發(fā)現(xiàn)，SBS患者造口量減少、腸道濕重吸收及能量增加、尿量增加。LIR副作用包括食欲減退、惡心、嘔吐，但均呈一過性。GLP-1激動劑治療糖尿病小鼠的研究發(fā)現(xiàn)[17]，GLP-1激動劑可增加腸腔容積和腸粘膜表面積，對葡萄糖耐量和血糖均有一定的影響。但目前GLP-1類似物未應(yīng)用于SBS患者的臨床治療。

2.3??胰高血糖素樣肽-2類似物——替度魯肽

GLP-2屬于胰高血糖素原衍生肽類，是以胰高血糖素原基因為模板，表達、轉(zhuǎn)錄、翻譯后生成的多肽，由遠(yuǎn)端小腸及結(jié)腸上皮L型內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，包含33個氨基酸，為全身性營養(yǎng)激素，可誘導(dǎo)腸隱窩細(xì)胞增殖、抑制腸上皮細(xì)胞凋亡、促進受損傷腸黏膜的修復(fù)、促進腸道營養(yǎng)物質(zhì)的吸收與血液供應(yīng)、延緩胃壁蠕動、抑制胃酸分泌、調(diào)節(jié)胃腸道攝食等。缺點是，半衰期只有7min，在體內(nèi)極易被二肽基肽酶-IV和腎臟清除，治療價值受到極大限制[18-21]。TED是一種GLP-2類似物，是天然肽中丙氨酸被甘氨酸取代，消除了二肽基肽酶-IV的降解位點，皮下注射時半衰期延長至3.0-5.5h[22,23]，在GLP-2受體上的選擇性和效價與天然hGLP-2相當(dāng)。2016年ESPEN推薦[13]，TED作為SBS患者營養(yǎng)性腸道激素治療的首選藥物，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為中等。

2005年[24]，一項開放、II期臨床研究對TED治療SBS的安全性和有效性進行評估。研究發(fā)現(xiàn)，TED可顯著增加腸道絕對和相對濕重吸收、尿重和尿鈉排泄，降低糞便濕重和糞便能量排泄。I型SBS患者的絨毛高度、隱窩深度、以及有絲分裂指數(shù)明顯增加。停藥后上述變化消失。副作用是造口乳頭增大和小腿輕度水腫。此后許多研究驗證了上述結(jié)果并以此為基礎(chǔ)進行深入探索，最著名的研究為STEPS（Study of Teduglutide Effectiveness in Parenteral Nutrition Dependent SBS Subjects）系列研究及其相關(guān)的分析性研究，這些研究對SBS患者使用TED后降低PN依賴程度、擺脫PN的概率、預(yù)期用藥時間、停藥反應(yīng)、藥物副作用、生活質(zhì)量改善程度、成本-效益比、治療注意事項及定期監(jiān)測的必要性等均有不同程度解答。

2.3.1 STEPS——SBS患者TED治療的有效性???2011年，第一個III期研究對TED治療SBS患者擺脫PN概率進行評估，即著名的STEPS研究（NCT00798967；EudraCT 2008-006193-15）[25]。該研究中TED組及安慰劑組各有43例患者入組。研究發(fā)現(xiàn)，TED組在有效率[63%（27/43）vs 30%（13/43），P=.002]、PN平均減少量[（4.4±3.8）L/W??vs?（2.3±2.7）L/W，P <.001]、每周脫離PN支持的天數(shù)（≥1d）[54%（21/39）vs 23%（9/39），P=.005]方面均明顯高于安慰劑組。TED還能增加血漿瓜氨酸濃度。兩組副作用無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.3.2 STEPS-2——SBS患者長期TED治療的安全性及有效性??為期2年的STEPS-2研究（NCT00930644；EudraCT 2009-011679-65）對TED長期的安全性及有效性進行評估[26]。該研究在STEPS研究對象的基礎(chǔ)上，納入部分從未接受TED治療的新SBS患者。根據(jù)入組前治療方式的差異，將研究對象分為3組：TED/TED組（STEPS、STEPS-2均TED）、安慰劑/TED組（STEPS安慰劑，STEPS-2 TED）、無治療/TED組（無治療，STEPS-2TED）。所有患者均皮下注射TED 0.05mg/kg/d，第一組持續(xù)30個月，后兩組持續(xù)24個月。研究完成率為74%（65/88）。TED治療時間為28-127周。入組患者治療有效率（每周PS量較基線下降≥20%）為65%（57/88），三組有效率分別為89%（33/37），46%（18/39），50%（6/12），平均PS體積減少分別為59%、25%和19%。38名患者PN輸注時間每周減少1天。13名患者擺脫PN，這些患者包括I型SBS 3例，II型+III型10例，PN基線需求量為（3.5-13.4）L/W，部分患者PN使用時間長達15年。在TED 30個月的治療中，PS需求量持續(xù)、穩(wěn)定下降，患者健康及營養(yǎng)狀況未受任何影響，長期效果確切。最常見副作用為腹痛（34%）、導(dǎo)管敗血癥（28%）和體重減輕（25%）。

2.3.3 STEPS-3——繼續(xù)延長治療時間，探索SBS患者長期TED治療的安全性及有效性??以STEPS-2研究為基礎(chǔ)，STEPS-3（NCT01560403）繼續(xù)進行了為期1年、開放性、擴展研究[27]，目的是進一步監(jiān)測TED治療SBS的長期療效及安全性。研究對象為完成STEPS、STEPS-2研究的SBS患者。STEPS研究結(jié)束時，在STEPS、STEPS-2、STEPS-3中均接受TED治療的患者總共接受TED治療為42個月，在STEPS-2、STEPS-3中接受TED治療的患者則為36個月。共有14名患者入組（5/9），13人完成研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組平均PS需求量較基線減少9.8 vs 3.9 L/W；PN頻率較基線下降3.0 vs 2.1d/W。2名患者分別在126W、130W后擺脫PN。另外2名在STEPS-2中擺脫PN的患者在STEPS-3中仍保持腸道自持。總的來說，TED可降低PN依賴，長期療效持續(xù)、穩(wěn)定，甚至可擺脫PN，實現(xiàn)腸道自持，但具體使用時長仍難以確定。

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1）TED治療成本

?NPS Pharmaceuticals公司稱，Gattex?(TED美國商品名)項目開發(fā)成本為2.5億美元，2013年1月12日，NPS Pharmaceuticals公司宣布每位SBS患者每年Gattex的費用為295000美元[28]，在美國只有3000名SBS患者能夠支付其該費用。在歐洲部分國家Revestive（TED歐洲商品名）也以類似的價格投入臨床應(yīng)用[29,30]。

2）TED療效顯著的SBS人群特征??

由于病因、殘余腸道解剖結(jié)構(gòu)和對PS依賴程度的異質(zhì)性，SBS患者TED治療效果存在巨大差異。加之TED治療費用昂貴，識別出預(yù)測TED療效較好的因素極具臨床價值。Jeppesen等人總結(jié)了STEPS研究中使用TED后[31]，PN需求量明顯降低的SBS患者的臨床特征發(fā)現(xiàn)，PS基線需求量較高的患者，PS需求量減少更為顯著，PS基線需求量較低的患者更易實現(xiàn)腸道自持或每周獲得更多擺脫PN的時間。Chen等人則發(fā)現(xiàn)[32]，克羅恩病源性SBS、末端回腸或回盲瓣缺失、結(jié)腸不連續(xù)、殘余結(jié)腸較少的SBS患者對TED治療效果更好。

3）預(yù)期治療時間

Schwartz等人探討STEPS-2研究中TED預(yù)期治療時間后發(fā)現(xiàn)[26]：PS減少量與TED持續(xù)使用時間成正比，長期的療效及安全性值得肯定。但PN需求量下降時間與TED治療時間并不完全契合，部分患者需治療一段時間才出現(xiàn)PN減少，具體時間難以確定。STEPS研究中，TED治療有效的患者（95%，21/22），經(jīng)歷STEPS-2研究24個月治療后，?PS減少量仍維持20%以上。STEPS-2 TED/TED組中8名在STEPS中無效果的患者，7名（88%）在STEPS-2中出現(xiàn)PN需求量下降。TED “反應(yīng)延遲”SBS患者PN使用時間為1.1-9.8年、結(jié)腸均連續(xù)性且殘余小腸長度為30cm-120cm。上述患者經(jīng)過TED治療24-104W后，PS平均需求量從3.5-26.6L/W（基線）下降到3.1-16.6 L/W，3人擺脫PN，實現(xiàn)腸道自持。Seidner等人分析了STEPS研究系列的結(jié)果后發(fā)現(xiàn)[33]，接受TED治療后極大降低PN依賴甚至擺脫PN，實現(xiàn)腸道自持的SBS患者的TED使用時間均在6個月以上?？傊?，TED療效與持續(xù)治療時間有關(guān)。大多數(shù)患者均降低PS依賴，PS降低最多的患者出現(xiàn)在TED治療時間最長的亞組。

4）停藥反應(yīng)

關(guān)于停藥反應(yīng)的觀察性研究并不多，目前觀察到的停藥反應(yīng)主要為SBS患者進食量下降、PN需求量、大便濕重及尿量增加，部分患者出現(xiàn)BMI降低。

Jeppesen等人[34]對連續(xù)2年接受TED治療的11名患者（9例SBS I型）停藥8周進行洗脫，觀察停藥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在洗脫期，患者經(jīng)口進食量出現(xiàn)下降趨勢，但并未下降到基線水平；糞便濕重、尿量（GLP-2治療時下降）均上升至基線水平，但恢復(fù)GLP-2治療13W后，又下降至用藥時的水平。

Compher等[35]人對TED III期研究（NCT00081458）的患者進行隨訪。本研究評估了使用TED至少24周（n=37）和在研究期間有臨床反應(yīng)（每周PN需求量較基線減少≥20%）的患者（n=25）在停藥12個月后PN需求量和體重指數(shù)（BMI）的變化。根據(jù)停藥12個月后PN需求量增加（INC）、不變（NEUT）、減少（DEC），將SBS患者分為3類。停藥12個月時，INC患者每周PN量顯著高于NEUT/DEC患者（P=0.001）。INC患者BMI降低（P=0.001），而NEUT/DEC患者則沒有。在應(yīng)答者中，INC組和NEUT/DEC組的中位小腸長度為35cm/58cm。中位數(shù)結(jié)腸長度58cm/85cm（P=0.08）。結(jié)腸與小腸的連續(xù)性57%/92%（P=0.085）。

5）潛在副作用和風(fēng)險

根據(jù)現(xiàn)有研究觀察到的副作用有：I型SBS患者造口乳頭增大、小腿輕度水腫、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、乏力、體重下降、誘發(fā)消化道息肉、促進原有腫瘤生長。如STEPS-2研究中[26]，52%患者（46/88）出現(xiàn)與TED有關(guān)的不良反應(yīng)，大多數(shù)為輕度或中度，腹痛發(fā)生率最高（n=30，34%）。STEPS-2研究中，18%（9/50）患者（n=3，TED/TED；n=6，安慰劑/TED）出現(xiàn)胃腸道息肉，其中2名治療前即存在息肉；分別為腺瘤（n=5）、增生性息肉（n=1）、炎性息肉（n=1）和未分類（n=2）。息肉檢出率（18%，9/51）在預(yù)期腺瘤檢出范圍內(nèi)（≥50歲女性/男性為≥15%/25%）。Armstrong等[36]對STEPS系列研究分析報告也發(fā)現(xiàn)，TED可誘發(fā)結(jié)腸息肉：TED治療前后，結(jié)腸息肉發(fā)生率為12% vs 18%，病理均為良性。另有研究表明[11]，TED治療30個月不會增加無瘤動物或患者腸道腫瘤風(fēng)險，但可能促進已有腫瘤的生長，在TED治療之前必須除外腫瘤。

6）生活質(zhì)量改善情況

????Baxst評估了家庭PN患者生活質(zhì)量與每周PN天數(shù)的關(guān)系[37]。共納入14個國家的699名患者。研究發(fā)現(xiàn)，生活質(zhì)量評分與PS持續(xù)時間、每日使用次數(shù)負(fù)相關(guān)，克羅恩病和腸系膜缺血源性SBS患者得分高、獨居患者得分較低。最近，另一項多中心研究證實[38]，每周PN使用次數(shù)與生活質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)。

7）定期監(jiān)測

歐洲和美國在TED治療前及整個過程均需進行密切監(jiān)測，避免液體失衡、電解質(zhì)紊亂等[27,39]。TED治療前及1年后，應(yīng)進行全結(jié)腸鏡檢查，如有息肉則及時切除，后續(xù)腸鏡檢查頻率應(yīng)根據(jù)息肉切除后的監(jiān)測指南進行，5年至少檢查1次[40]。

8）成人SBS患者擺脫PN時TED調(diào)整策略

在擺脫PN、實現(xiàn)腸道自持過程中，TED劑量調(diào)整尚無相關(guān)依據(jù)可循。但是，應(yīng)密切監(jiān)測營養(yǎng)、水、電解質(zhì)、微量元素的攝入及出入量。由于TED具有促腸道吸收作用，容易產(chǎn)生液體潴留，在患者出現(xiàn)高循環(huán)血容量表現(xiàn)時，應(yīng)及時處理[41]。

9）目前推薦的使用劑量及禁忌癥

在歐洲[42]，TED用于成人及≥1歲、術(shù)后腸道吸收功能穩(wěn)定的SBS患者。所有患者常規(guī)推薦劑量為0.05mg/kg，每日一次，在腹部或大腿進行皮下注射。成人于6個月后、兒童于12周后評估療效。如無效果，則停止治療。如使用TED后擺脫PN，則建議繼續(xù)使用。疑似或進展期惡性腫瘤，及5年內(nèi)消化道（包括膽道）惡性腫瘤病史SBS患者為TED治療的禁忌人群。

2.4?胰高血糖素樣肽-2類似物——格列魯肽

格列魯肽（Glepaglutide,GLE）是含9個氨基酸替代物，C肽末端由6個賴氨酸殘基組成的多肽，是新型的GLP-2類似物，，半衰期50h，皮下注射1-2次/W，尚在進行SBS治療臨床研究。該藥皮下注射后，在皮下積聚，緩慢釋放入血。2019年，Rahim M Naimi等[43]首次探究了3種不同GLE劑量對SBS的潛在治療效果。該研究為單中心、雙盲、交叉、隨機II期試驗，18名排便>1500g/d的SBS患者隨機分為6組，每組接受兩種GLE劑量，每個劑量持續(xù)使用3周，兩個劑量中間經(jīng)歷4-8周洗脫。六組劑量設(shè)置為：10mg-1mg、10mg-0.1mg、1mg-10mg、1mg-0.1mg、0.1mg-10mg、0.1mg-1mg。結(jié)果顯示，SBS患者對GLE耐受良好，1mg、10mg組糞便量明顯減少[–592 g/d（95% CI–913至–272；p=0.002）和–833 g/d（-1152至–515；p=0.0002）]，0.1mg組未見明顯變化。副作用主要包括造口并發(fā)癥（72%，13/18），注射部位反應(yīng)（61%，11/18），外周水腫（56%，10/18），惡心（44%，8/18）和腹痛（44%，8/18），多尿（33%，6/18）和疲勞（33%，6/18），腹脹（28%，5/18）、嘔吐（28%，5/18）和頭暈（28%，5/18），咳嗽（22%，4/18）和食欲減退（22%，4/18）。2020年，該團隊進一步探究顯示[44]，GLE可增加腸道轉(zhuǎn)運時間、促進腸黏膜生長及腸道吸收。GLE對SBS治療效果的III期臨床試驗于2018年10月啟動，正在進行中，研究結(jié)果值得期待。

2.5?胰高血糖素樣肽-2類似物——阿普魯肽

阿普魯肽（Apraglutide, APRA）也是一種有效的GLP-2選擇性激動劑[45]，在GLP-2受體上的選擇性和效價上與天然hGLP-2相當(dāng)，卻有hGLP-2無法比擬的優(yōu)點：清除率更低、半衰期更長和血漿蛋白結(jié)合率更高。hGLP-2、TED、GLE和APRA的清除率分別為25、9.9、2.4和0.27ml/kg/min，半衰期分別為6.4、19、18和159min，這將極大降低給藥頻率。2020年，Martchenko發(fā)現(xiàn)[46]，使用APRA 3周后，小鼠小腸隱窩深度和絨毛高度均顯著增加（p<0.001），7周和10周后，小腸腺體數(shù)量和周徑均增加（p<0.01），結(jié)腸始終無變化。該結(jié)果與Slim George[47]的研究結(jié)論一致。同年，Pauline[48]在SBS幼豬模型進行了TED與APRA的效果對比，將幼豬SBS模型分為4組：生理鹽水組（CON:n=8）、每周2次APRA（5mg/kg；n=8）和每日1次TED（TED，0.05mg/kg；n=8）或每日2次（TEDBID，0.05mg/kg；n=7）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每周2次的APRA與每天1次TED相比，表現(xiàn)出更好的腸道營養(yǎng)作用。甚至與每天2次TED組相比，APRA對腸粘膜滋養(yǎng)也表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢。雖然APRA尚處于動物實驗階段，從臨床的角度來看，其藥代動力學(xué)特征的改善將為SBS患者的治療提供更可觀的益處。

3.??總結(jié)

GLP-2類似物是SBS營養(yǎng)性腸道激素治療方案中第一批候選藥物，可能是未來藥物治療的方向。但目前尚無公認(rèn)的預(yù)測腸道營養(yǎng)激素治療效果的指標(biāo)，亦無足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)評估長期治療的有效性和安全性。如果經(jīng)過更大樣本、更加嚴(yán)格、更加科學(xué)的臨床試驗印證及探索，腸道營養(yǎng)激素治療有望為SBS患者提供更具針對性、更加有效的治療。