EGFR/c-MET雙抗組合療法二線治療NSCLC III期研究成功

2023年9月6日，強生宣布，EGFR/c-MET雙抗Rybrevant（amivantamab，埃萬妥單抗）聯(lián)合第三代EGFR抑制劑lazertinib及化療治療奧希替尼耐藥后的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的III期MARIPOSA-2研究獲得積極頂線數(shù)據(jù)。

EGFR/c-Met雙抗首個NSCLC 3期成功

2023年7月20日，強生（Johnson & Johnson）旗下楊森（Janssen）宣布，其EGFR/MET雙特異性抗體療法Rybrevant（Amivantamab-vmjw）聯(lián)合化療在新診斷EGFR外顯子20插入突變的晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中開展的3期PAPILLON研究取得積極結果，患者無進展生存期（PFS）出現(xiàn)具有統(tǒng)計學顯著性和臨床意義的改善。

國內(nèi)企業(yè)中，岸邁生物、貝達藥業(yè)、嘉和生物、和翰森制藥這4家企業(yè)有臨床布局；國外企業(yè)中，對于同時擁有一代和三代EGFR TKI的阿斯利康，自然不會錯過此賽道。但阿斯利康另辟蹊徑，選擇同時布局雙抗ADC AZD9592和放射性核素偶聯(lián)藥物 FPI-2068，為EGFR-TKI耐藥開發(fā)新的解決方案。但埃萬妥單抗( amivantamab、Amivantamab-vmjw、Rybrevant)有自己本身應該擔憂的問題，具體闡述如下。

——埃萬妥單抗介紹——

回溯依托I期臨床試驗，快速被FDA批準上市的強生的埃萬妥單抗

2021年5月21日，美國FDA首次批準埃萬妥單抗上市，用于治療鉑類化療治療中或之后疾病進展的攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。

Procedure for generating BsAbs panel and strategy for identification of lead BsAb.?

Epitope of anti-MET arm of amivantamab based on the crystal structure of MET Sema-PSI–Fab complex.

Amivantamab在EGFR外顯子20插入突變的含鉑化療進展后非小細胞肺癌的CHRYSALIS I期研究的初步結果

研究目的

• 具有表皮生長因子受體（EGFR）外顯子20插入（Exon20ins）突變的非小細胞肺癌（NSCLC），對已經(jīng)獲得適應癥批準的酪氨酸激酶抑制劑具有固有耐藥性。

• 埃萬妥單抗是一種雙特異性抗體（EGFR/c-Met雙抗），靶向表皮生長因子受體(EGFR)和間質-上皮細胞轉化因子(MET)受體?？膳c每個受體的胞外結構域結合，繞過酪氨酸激酶抑制劑結合位點的耐藥性。

Amivantamab 作用機制

研究方法

• CHRYSALIS是一項I期、開放標簽、劑量遞增和劑量擴展研究，納入的患者為EGFR Exon20ins NSCLC患者人群。主要終點是劑量限制毒性和客觀緩解率。

  
  

  
  

  
  

CHRYSALIS研究設計和埃萬妥單抗治療劑量和時間

• 該文章報告了鉑類化療后進展的EGFR Exon20ins非小細胞肺癌患者的研究結果，患者接受推薦的II期劑量1050 mg 埃萬妥單抗（1400 mg，≥80 kg）治療，前4周每周一次，然后從第5周開始每2周一次。

  
  

研究結果

• 在有效人群（n=81）中，中位年齡為62歲（范圍為42-84歲）；40名患者（49%）是亞洲人，既往治療的中位數(shù)為2（范圍1-7）。

隨時間的腫瘤反應和亞組的ORR

有效人群中的腫瘤縮小減少和響應率

獨立盲法中心評價的ORR

• ORR為40%（95% CI，29至51），包括三例完全緩解，中位緩解時間為11.1個月（95% CI，6.9至未達到）。中位無進展生存期為8.3個月（95%CI，6.5-10.9）。

  
  

  
  

AEs匯總

• 在安全監(jiān)測人群（n =114）中，最常見的不良事件是98名患者（86%）出現(xiàn)皮疹，75名患者出現(xiàn)輸液相關反應（66%），51名患者出現(xiàn)甲溝炎（45%）。

• 最常見的3-4級不良事件是6名患者出現(xiàn)低鉀血癥（5%），4名患者出現(xiàn)皮疹、肺栓塞、腹瀉和中性粒細胞減少癥（4%）。分別有13%和4%的患者報告了與治療相關的劑量減少和停藥。

研究結論

• 埃萬妥單抗通過其新穎的作用機制，在鉑類化療進展的EGFR Exon20ins突變的NSCLC患者中產(chǎn)生了穩(wěn)健和持久的療效反應，安全性可耐受。

——細節(jié)探究——

劑量爬坡

• 劑量遞增的主要目的是確定最大耐受劑量和推薦的II期劑量（RP2D），而劑量擴大的主要目的則是評估埃萬妥單抗在RP2D時的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。

• 劑量增加和擴大的主要終點分別是劑量限制毒性的發(fā)生率和客觀緩解率（ORR）。次要終點包括反應持續(xù)時間（DOR）、臨床受益率（CBR）、無進展生存期（PFS）和OS。

• 劑量遞增采用常規(guī)的3+3設計，評估前28天周期中每周（QW）靜脈注射一次的埃萬妥單抗劑量，隨后的周期中每隔一周（Q2W）注射一次。

輸液反應

• 鑒于輸液相關反應(IRR)的發(fā)生率較高，也特意查詢了下其說明書的應對方案：在IRR的第一個征兆時中斷輸液，根據(jù)嚴重程度降低輸注速度或停止治療。具體羅列如下：

輸液反應?1-2級?

• 如果懷疑IRR，中斷輸注，并監(jiān)測患者直到反應癥狀消失

• ?以反應發(fā)生時輸液速率的50%恢復輸液

• 如果30分鐘后沒有其他癥狀，輸液速度可能會加快（見表6）

• 包括皮質類固醇和后續(xù)劑量的預用藥（見表3）

備注：Antihistamine：抗組胺藥；? Diphenhydramine：苯海拉明；Antipyretic：解熱的；Acetaminophen：對乙酰氨基酚；Glucocorticoid：糖皮質激素；Dexamethasone：地塞米松；Methylprednisolone ：甲基強的松龍。

輸液反應 3級?

• 中斷輸注并給予支持性護理藥物。監(jiān)測患者直到反應癥狀消失。

  
  

雖然整體來看，埃萬妥單抗的輸液反應較高，但對于前期應用過化療治療進展的攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者，既往是沒有藥物能夠起到療效的。埃萬妥單抗的獲批，提供了治療的可能。同時，也希望ADC賽道能夠在EGFR/c-Met靶點上趟出新的一條路來。

雙抗賽道是自己目前正在從事的工作領域，ADC是自己學生時代的專業(yè)所學，兩者概念最早都可追溯到1960年代。但囿于技術的難關，截止到目前，全球獲批的單抗已經(jīng)超過了100多個，但雙抗和ADC全球獲批產(chǎn)品都不到兩位數(shù)。除了技術難關之外，靶點的選擇也至關重要。基于已成藥的成熟靶點的技術升級是較為穩(wěn)妥的一種選擇。除了Her2靶點之外，比較看好的Trop2、Claudin18.2靶點在這兩年，都迎來了突破性進展。基于PD-1靶點和CTLA-4靶點雙重阻斷帶來的免疫治療協(xié)同效應，康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗依托II期臨床研究已經(jīng)加速國內(nèi)獲批上市。而強生的EGFR/c-Met雙抗依托I期臨床試驗加速獲得FDA批準上市。向來后者居上的阿斯利康開始了ADC賽道的狂飆之路，繼DS-8201國內(nèi)獲批之后，又開始布局經(jīng)過雙抗驗證的EGFR/c-Met靶點。
EGFR/c-Met 雙靶點 ADC
2023年3 月 9 日，據(jù) CDE 官網(wǎng)顯示，阿斯利康 EGFR/c-Met 雙靶點 ADC 國內(nèi)申報臨床（受理號：JXSL2300048）。

AZD9592?為阿斯利康基于自有 ADC 平臺開發(fā)的一款 EGFR/c-Met 雙靶點 ADC 藥物?，而非外部合作，采用新型拓撲異構酶1載荷，旨在解決奧希替尼耐藥問題。

該藥在臨床驗證的 DuetMab 單價雙特異性 IgG 平臺的基礎上構建，并通過專有的拓撲異構酶 1 抑制劑（TOP1i）載荷 AZ14170132 與可裂解 linker 結合。相較于 EGFR，AZD9592 對 c-MET 具有更高的親和力（＞15 倍），這樣設計的目的是降低由 EGFR 驅動的正常組織毒性。據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，該藥當前已經(jīng)處于 I 期臨床研究中。

截圖來自：AZ 22Q3 財報 PPT

參考文獻

1.?Cancer Discov(2020) 10 (8): 1194–1209.

2. J Clin Oncol.??2021 Oct 20;39(30):3391-3402.

3.?J. Biol. Chem.?(2021) 296 100641