鐵死亡自2012年被提出以來，一度成為科研工作者們研究的“新寵”。鐵死亡是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型的細胞程序性死亡方式，與多種生物學(xué)情況密切相關(guān)。2022 年 7 月紐約哥倫比亞大學(xué)的 Brent R,Stockwell 在Cell（IF= 66.85）上發(fā)表了題為《Ferroptosis turns 10：Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications（鐵死亡的十年：新興機制、生理功能，及其治療應(yīng)用）》的重磅綜述，深度闡述了鐵死亡的機制、生物學(xué)意義和臨床治療相關(guān)性，并討論了一些重要概念和亟待解決的問題。

【先領(lǐng)再看】

在解讀這篇綜述前，先送大家一份禮物：

解螺旋幫大家整理了CNS級醫(yī)學(xué)熱點高分綜述精選合集，39篇重磅綜述已經(jīng)翻譯好了，還涵蓋了鐵死亡、腫瘤微環(huán)境、自噬等前沿?zé)狳c類型，帶你看懂綜述，學(xué)會寫綜述。

復(fù)制下方鏈接至瀏覽器，添加小助手，免費領(lǐng)取

https://admin.sdlian.cn/l/R97vSQYDF7

摘要

鐵死亡（ferroptosis）是在十年前被發(fā)現(xiàn)的一種獨特的細胞死亡方式，由鐵依賴的脂質(zhì)過氧化驅(qū)動并因此得名。鐵死亡與多種從發(fā)育到衰老、免疫與癌癥的生物學(xué)景況密切相關(guān)。這篇綜述將在新陳代謝、活性氧生物學(xué)和鐵生物學(xué)的框架體系內(nèi)探討這種細胞死亡形式的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。并將重點介紹鐵死亡領(lǐng)域的重要概念和主要的待解決的問題。以期在未來的十年中，有望在鐵死亡的調(diào)控機制，以及利用鐵死亡來促進治療方面取得進一步突破。

鐵死亡簡介

十年前，我（即本文作者Brent R. Stockwell，下同）的實驗室首次引入了鐵死亡這一術(shù)語，用來描述一種獨特的由脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的，依賴于鐵的受調(diào)控的細胞死亡形式（圖1）。鐵死亡并不同于細胞凋亡等其他形式的細胞死亡方式。其發(fā)現(xiàn)可以追溯到我們在 2003 年發(fā)現(xiàn)的一類誘導(dǎo)非凋亡形式的細胞死亡的小分子。這類小分子以鐵依賴的形式調(diào)節(jié)細胞死亡，并對分子水平的擾動高度敏感。同時根據(jù)Marcus Conrad 等人在 2008 年的發(fā)現(xiàn)，控制細胞氧化還原穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵基因參與調(diào)控了這種非凋亡形式的細胞死亡。

在引入鐵死亡這一概念之前，三個重要的領(lǐng)域相互交錯匯集，為我們現(xiàn)在所說的鐵死亡領(lǐng)域提供了最底層的理解——（1）細胞代謝機制，（2）活性氧（ROS）的調(diào)控，和（3）鐵的調(diào)節(jié)。

首先，對氨基酸和脂質(zhì)代謝機制的理解為鐵死亡的發(fā)現(xiàn)提供了基礎(chǔ)。1955 年，Harry Eagle 的研究發(fā)現(xiàn)氨基酸半胱氨酸（cys）對于小鼠成纖維細胞株 L 和Hela細胞系的存活和生長至關(guān)重要；1973 年，Jerry Mitchell 發(fā)現(xiàn)對乙酰氨基酚引起的大鼠肝性壞死是谷胱甘肽 (GSH) 和 cys 依賴的。Shiro Bannai 在 1977 年的研究發(fā)現(xiàn)（圖1），cys 的氧化形式——胱氨酸與GSH耗竭相關(guān)的細胞死亡有關(guān)，這種細胞死亡可以用維生素E來預(yù)防。

同時，眾多研究闡明了脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵機制。Michel Eugene Chevreul 于 1823 年報道了脂肪酸的分型，1929 年，喬治夫婦和米爾德雷德·伯爾發(fā)現(xiàn)并報道了多不飽和脂肪酸（PUFA，圖2），例如大鼠飲食的基本成分亞油酸（18∶2，其中 18 代表脂肪酸中的碳數(shù)，2 代表雙鍵的數(shù)量）和亞麻酸（18∶3）。1813 年 Nicolas-Louis Vauquelin、1846 年 Theodore-Nicolas Gobley 和 1874 年 Johann Wilhelm Thudichum 的研究發(fā)現(xiàn)了磷脂 (PLs)，這是細胞膜的關(guān)鍵組成部分。當(dāng)PUFA是磷脂（如PLs）的一部分的時候，它將成為鐵死亡的底物。

其次，研究人員闡明了生物分子氧化損傷的生物學(xué)意義。氧化劑過氧化氫由 Louis Jacques Thenard 在 1818 年合成，H2O2 的生物學(xué)機制由 Christian Friedrich Schonbein 在 1863 年、Oscar Loew 在 1900 年、Otto Warburg 在 1923 年、Kurt Stern 在 1930 年代和 Gordon Mills 在1965 年逐一解析。1980 年，Shiro Bannai 和 Emi Kitamura 發(fā)現(xiàn)了系統(tǒng) xc-（system xc-）是攝取胱氨酸，一種谷胱甘肽（GSH）合成的前體，的反向轉(zhuǎn)運的蛋白（圖 2）。GSH阻止過氧化氫等氧化劑引發(fā)的“氧化應(yīng)激（oxidative stress）”（這是 Helmut Sies 在 1985 年創(chuàng)造的一個術(shù)語）。此外，硒也涉及了保護細胞免受氧化應(yīng)激的關(guān)鍵調(diào)控軸。硒由 Jons Jacob Berzelius 于 1818 年發(fā)現(xiàn)。1982 年，F(xiàn)ulvio Ursini 及其同事發(fā)現(xiàn)了一種硒蛋白，谷胱甘肽過氧化物酶 4 (GPX4)，可作為一種 GSH 依賴的過氧化物酶來對抗細胞膜上脂質(zhì)的氧化（圖2）。然而，在 C57BL/6J * 129S6SvEv 小鼠中，用半胱氨酸取代 GPX4 中的硒代半胱氨酸活性位點殘基僅會影響大腦中的特定中間神經(jīng)元，Marcus Conrad 及其同事在 2018 年報告了這一點。值得注意的是，用半胱氨酸替換 GPX4 活性位點的硒代半胱氨酸會導(dǎo)致 C57BL6 小鼠胚胎致死，這表明 GPX4 中對硒代半胱氨酸的需求存在環(huán)境依賴性。

第三，研究人員發(fā)現(xiàn)了鐵及其代謝的生物學(xué)重要性。1713 年 Lemery 和 Geoffroy 在人體中發(fā)現(xiàn)了鐵，1876 年，Henry John Horstman Fenton 發(fā)現(xiàn)鐵鹽可與過氧化物反應(yīng)產(chǎn)生羥基自由基，提出了現(xiàn)在以他的名字命名的反應(yīng)（Fe2+ + HOOH / Fe3+ + OH- + OH.)。1937 年，Vilem Laufberger 成功結(jié)晶并發(fā)現(xiàn)了一種重要的鐵儲存蛋白——鐵蛋白，它將鐵螯合為 Fe(III)，以防止芬頓反應(yīng)。1945 年，Carl Holmberg 和 CarlBertil Laurell 發(fā)現(xiàn)了以轉(zhuǎn)鐵蛋白 (Tf) 形式進行的鐵轉(zhuǎn)運的主要機制。DMT1鐵轉(zhuǎn)運蛋白的發(fā)現(xiàn)源于發(fā)現(xiàn)小鼠對細胞內(nèi)病原體的抗性由稱為“天然抗性相關(guān)巨噬細胞蛋白”的NRAMP1的基因控制，而其相關(guān)基因稱為NRAMP2。Nancy Andrews 發(fā)現(xiàn) NRAMP2，后來更名為 DMT1，是小鼠小紅細胞性貧血的遺傳原因，也是研究人員在長期尋找的鐵轉(zhuǎn)運蛋白。連同鐵輸出蛋白ferroportin（FPN）的發(fā)現(xiàn)，這些研究為我們理解鐵在細胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)奠定了基礎(chǔ)。

同時，其他不同于細胞凋亡的潛在細胞死亡機制也被闡明。其中，鑒定出細胞焦亡（pyroptosis）作為一種炎癥性的非凋亡的受調(diào)控細胞死亡方式；同時及鑒定出程序性壞死（necroptosis）作為一種受調(diào)控的壞死（necrosis）方式。同時，2001 年至 2003 年在我的實驗室中對 HRASV12 進行選擇性致死小分子高通量篩選并由此發(fā)現(xiàn)了一種新化合物，我們將其命名為 erastin（用于殺滅RAS 突變細胞），它能夠誘導(dǎo)非凋亡的細胞死亡，這種誘導(dǎo)效應(yīng)取決于氧化應(yīng)激水平和細胞鐵的積累。我們進一步進行了更大的篩選，并篩選到了新的化合物，包括 RAS-selective-lethal-3 (RSL3)，它們同樣誘導(dǎo)非凋亡的、鐵依賴的氧化型細胞死亡。2008 年，Marcus Conrad等人的研究報道，GPX4 的遺傳缺失誘導(dǎo)了由脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的非凋亡的細胞死亡，這種死亡方式可以被α-生育酚抑制，同時過表達系統(tǒng)xc -可以保護細胞免受脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)的非凋亡的細胞死亡。2012 年，我和包括 Scott Dixon在內(nèi)的實驗室成員，提出了一種鐵依賴的受調(diào)控的細胞死亡的概念，它不同于細胞凋亡、不受調(diào)控的壞死和程序性壞死，我們稱之為鐵死亡。

我們發(fā)現(xiàn)，erastin 通過抑制xc- 系統(tǒng)攝取胱氨酸，導(dǎo)致 cys 和 GSH 的耗竭，來誘導(dǎo)鐵死亡。而RSL3 誘導(dǎo)鐵死亡的分子靶標(biāo)是 GPX4，這一發(fā)現(xiàn)與早期報道 GPX4 控制非凋亡形式的氧化性細胞死亡一致，同時也將 GPX4 確定為鐵死亡調(diào)控的中心（圖2）。

鐵死亡被定義為一種鐵依賴的脂質(zhì)過氧化介導(dǎo)的細胞死亡形式。這可以在細胞培養(yǎng)中通過鐵螯合劑和親脂性的抗氧化劑是否逆轉(zhuǎn)細胞死亡來鑒定。在人類和動物組織樣本中，鐵依賴的脂質(zhì)過氧化標(biāo)志物的存在可用于識別鐵死亡的存在（見下文）。

自 2012 年以來，已在多種生物學(xué)系統(tǒng)中鑒定到鐵死亡——例如，作為器官損傷的驅(qū)動因素，作為一種古老的細胞死亡形式，由內(nèi)源性修復(fù)和保護系統(tǒng)控制，并且作為一種細胞死亡模式，在半胱氨酸缺乏的情況下培養(yǎng)小鼠胚胎成纖維細胞 (MEF) 時激活，這同時還取決于Tf 和氨基酸谷氨酰胺的存在。在不同系統(tǒng)中反復(fù)觀察到的鐵死亡揭示了這種細胞死亡發(fā)生的普遍性。

在這篇綜述中，我提供了一個框架，用以理解大量新興的，數(shù)量在過去十年中呈指數(shù)增長的文獻（圖1）。這些文獻都是關(guān)于這種鐵依賴的過氧化的細胞死亡形式：鐵死亡，一個處于新陳代謝、ROS和鐵調(diào)節(jié)機制的生物學(xué)的交叉點，而這些領(lǐng)域中的每一個都有助于我們理解鐵死亡的機制、生物學(xué)意義和臨床治療相關(guān)性。我在這個框架內(nèi)描述了鐵死亡調(diào)控機制的最新進展，包括控制鐵死亡的細胞器，以及鐵死亡的正常生理功能。此外，我總結(jié)了涉及鐵死亡的關(guān)鍵病理背景和鐵死亡調(diào)控的新興治療應(yīng)用。最后，我闡明了一些助于理解鐵死亡的有用概念，以及可能推動未來十年鐵死亡研究的關(guān)鍵未解決問題。

圖1：鐵死亡文獻中的主要里程碑和增長情況

圖2：鐵死亡的機制

鐵死亡的機制

在過去十年中，尤其是近幾年，我們對鐵死亡的調(diào)控機制的理解取得了重大進展，這反過來又影響了我們?nèi)绾胃拍铊F死亡在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中的作用。如下所述，許多研究闡明了在鐵死亡期間經(jīng)歷氧化并驅(qū)動細胞死亡過程的特定脂質(zhì)、抑制鐵死亡的內(nèi)源性機制、控制鐵死亡敏感性的鐵代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵機制，以及參與鐵死亡的細胞器。我在新陳代謝、活性氧生物學(xué)和鐵調(diào)節(jié)的交叉點為中心的框架內(nèi)總結(jié)了鐵死亡的范式。

1

代謝產(chǎn)生的鐵死亡的底物和鐵死亡的天然抑制劑

為了鐵死亡的發(fā)生，特定的脂質(zhì)必須經(jīng)歷過氧化，并且阻止過氧化脂質(zhì)積累的天然防御機制必須受到損害（圖 2）。細胞在正常代謝過程中，一方面產(chǎn)生過氧化脂質(zhì)的底物和氧化劑，另一方面產(chǎn)生防止脂質(zhì)過氧化的抑制劑。

2

脂代謝：ACSL4和LPCAT3生產(chǎn)鐵死亡的脂質(zhì)底物

鐵死亡最終是由特定膜脂的過氧化作用驅(qū)動的（圖 2）。只有脂質(zhì)中的特定碳原子易受過氧化作用，因為該反應(yīng)涉及過氧基 (O-O)取代與碳原子相連的氫原子；因此，脂質(zhì)發(fā)生過氧化的傾向取決于其碳氫鍵的強度（圖 2）。由于在相鄰的 C=C 雙鍵之間存在異常弱的 C-H 鍵，因此PUFA特別容易發(fā)生過氧化。因此在最初，人們認為游離 PUFA 可能是鐵死亡的驅(qū)動因素似乎是合理的。然而發(fā)表于2015 年至 2017 年的幾篇論文表明，游離脂肪酸不是并鐵死亡的驅(qū)動因素，而是需要活化PUFA 并將其摻入膜脂（如 PLs）中，以便產(chǎn)生致命性的過氧化物。鑒定驅(qū)動細胞死亡的特定脂質(zhì)，以及促進其生成和摻入細胞膜的酶，一直是過去十年鐵死亡研究的重要發(fā)現(xiàn)之一。

在以單倍體為主的細胞系KBM7中進行的插入誘變篩選顯示，乙酰輔酶 A (CoA) 合成酶長鏈家族成員 4 (ACSL4) 和溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶 3 (LPCAT3) 的失活使這類細胞對兩種不同的 GPX4 抑制劑具有抗性——第一種是GPX4 抑制劑 RSL3，以及另一種名為 ML162 的化合物。此外，鐵死亡抗性細胞的CRISPRi篩選分析獨立地得出 ACSL4 失活是一種在不同情況下抑制鐵死亡的關(guān)鍵機制；此外，在這種情況下，ACSL4 的過表達對鐵死亡敏感。鑒于 ACSL4 和 LPCAT3 參與活化和整合 PUFA，如花生四烯酸 (AA)，進入膜定位的脂質(zhì)，說明PUFA 需要存在于其膜結(jié)合環(huán)境中以表現(xiàn)過氧化后的殺傷力（圖2）。因此，盡管系統(tǒng) xc- 和GPX4通常作為鐵死亡的強抑制因子發(fā)揮作用，ACSL4 和 LPCAT3 仍是第一個確定的促鐵死亡基因產(chǎn)物，因為它們在促進 PUFA 摻入膜脂中發(fā)揮著作用（圖 2）。最近的一份報告表明，ACSL4 還積極參與正反饋循環(huán)以執(zhí)行鐵死亡：蛋白激酶 Cβ型同工型 2 (PKCbII) 感知初始脂質(zhì)過氧化事件并磷酸化ACSL4的Thr328位點以驅(qū)動ACSL4的激活并促進 PUFA 摻入PL 并驅(qū)動隨后的細胞死亡。通過信號通路調(diào)節(jié)ACSL4的水平也是調(diào)控鐵死亡的一個手段：E-鈣粘蛋白通過 Merlin-Hippo-YAP 通路發(fā)揮作用，通過調(diào)節(jié) ACSL4 的表達以響應(yīng)細胞間接觸來調(diào)控細胞對鐵死亡的敏感性。因此，ACSL4 可能更類似于caspase-3，細胞凋亡的劊子手，作為細胞死亡的執(zhí)行者，而不是管家蛋白。

其他 ACSL 酶家族也可以調(diào)節(jié)鐵死亡：一些植物產(chǎn)生的共軛亞麻酸（例如 α-桐酸）需要 ACSL1 才能發(fā)揮其促鐵死亡活性。此外，單不飽和脂肪酸 (MUFA)，如油酸，需要 ACSL3 才能發(fā)揮抗鐵死亡作用 。推測這些依賴于 ACSL 的鐵死亡調(diào)節(jié)作用需要將脂肪酸摻入膜結(jié)合（例如PL）的脂質(zhì)中。上述這些研究發(fā)現(xiàn)已經(jīng)確定 ACSL 酶家族對鐵死亡至關(guān)重要，也表明將脂肪酸活化為 CoA 酯是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控步驟。

有些研究試圖確定驅(qū)動鐵死亡的特定膜脂類型。如上所述，ACSL4 和 LPCAT3 作為鐵死亡的關(guān)鍵驅(qū)動因子的發(fā)現(xiàn)表明，游離 PUFA 本身并不是鐵死亡的驅(qū)動因素。與該結(jié)論一致的另一個最近的發(fā)現(xiàn)是，磷脂酶 A2 組 VI (iPLA2b) 通過從 PL 中去除氧化的 PUFA 尾部來抑制 p53 驅(qū)動的鐵死亡。因此，氧化的 PUFA 尾部必須保留在膜結(jié)合的 PL 的環(huán)境中（即膜上），以促進鐵死亡的發(fā)生；有趣的是，一旦從 PL 上切割下來，氧化的 PUFA 尾巴就不再驅(qū)動細胞死亡（圖 2）。這突出表明氧化的 PUFA 對細胞沒有內(nèi)在毒性，但特定細胞膜內(nèi)過氧化PUFA的過度積累是導(dǎo)致鐵死亡的事件。iPLA2b（也稱為 PLA2G6）的失活或缺乏與帕金森?。≒D）和運動障礙以及胎盤滋養(yǎng)細胞過度的鐵死亡，并導(dǎo)致胎兒發(fā)育不良的風(fēng)險有關(guān)。因此，在至少兩種疾病背景下，含氧化 PUFA 的膜脂的積累會導(dǎo)致病理性鐵死亡。因此，不應(yīng)將鐵死亡的發(fā)生視為一種一般類型的氧化應(yīng)激，而應(yīng)將其視為致命的發(fā)生于細胞膜的脂質(zhì)過氧化物的積累。

并非所有含 PUFA 的膜定位脂質(zhì)都會導(dǎo)致鐵死亡。2017的一項研究據(jù)報道，特定的 PL，即具有一個花生四烯基 (20∶4) 或一個腎上腺基 (22∶4) PUFA 尾部的磷脂酰乙醇胺 (PEs)，與其他 PL 相比與鐵死亡的關(guān)系更緊密。盡管在本研究中通過 LC-MS/MS 可以檢測到 350 種不同的 PL，包括 130 種含氧脂質(zhì)，但那些有著PE頭， 20:4 和 22:4 ?；驳腜L與鐵死亡的敏感性關(guān)聯(lián)最強。

PL 具有兩個脂肪?；?，一個通常衍生自飽和脂肪酸，例如棕櫚酸 (C16:0)，另一個衍生自任何類型的脂肪酸，例如 MUFA、PUFA 或飽和脂肪酸。然而，可以檢測到兩個PUFA尾巴的不尋常 PL——這類尾巴與鐵死亡高度相關(guān)。含有 PUFA 的醚脂，例如縮醛磷脂，也與鐵死亡敏感性有關(guān)，2-花生四烯酸甘油也是如。因此，幾種具有 PUFA 尾巴的不同脂質(zhì)有助于驅(qū)動鐵死亡。此外，PUFA 生物合成本身就是一種調(diào)節(jié)對鐵死亡敏感性的手段：能量應(yīng)激通過激活一磷酸腺苷活化蛋白激酶 (AMPK) 通過控制乙酰輔酶 A 羧化酶 (ACC) 限制 PUFA 生物合成的作用來抵抗鐵死亡?？傊?，含 PUFA 的位于細胞膜的脂質(zhì)是鐵死亡的驅(qū)動因素，其中包括 PL、醚脂質(zhì)和其他甘油衍生的脂質(zhì)。

ROS生物學(xué)

1

GPX4和谷胱甘肽抑制脂質(zhì)ROS的積累

Erastin 和 RSL3 代表著前兩類鐵死亡誘導(dǎo)化合物（即一類和二類FIN，ferroptosis inducers），一類通過抑制系統(tǒng) xc- 阻止胱氨酸的攝取，另一類通過抑制 GPX4 發(fā)揮作用（圖 2）。同時，通過其他機制消耗 GSH 也可以使細胞對鐵死亡敏感：多藥耐藥基因 MDR1 通過調(diào)控GSH 的產(chǎn)出來提高對鐵死亡的敏感性；而 cys 分解代謝酶 cys 雙加氧酶 1（CDO1）通過消耗 cys 進而降低GSH 水平，調(diào)節(jié)細胞對鐵死亡的敏感性。最近的一份報告表明，谷氨酸 (Glu)-cys 連接酶（其催化亞基由 Glu-cys 連接酶催化亞基 [GCLC] 編碼）不僅通過合成 GSH來抵抗鐵死亡，還通過轉(zhuǎn)化Glu為g-谷氨酰肽，從而限制其水平來提升鐵死亡抗性，這也表明 Glu 可以促進鐵死亡。

GPX4的降解，而不是 GPX4的抑制，可以促進鐵死亡。2016 年，我的實驗室在半胱天冬酶無關(guān)致死 (CIL) 化合物的篩選中發(fā)現(xiàn)了一種新的鐵死亡誘導(dǎo)化合物：Ferroptosis-Inducer-56 (FIN56) ，它通過介導(dǎo)GPX4的降解發(fā)揮作用。篩選中最顯著命中的化合物被稱為 CIL56。通過優(yōu)化這種化合物分子骨架的周圍結(jié)構(gòu)，最終產(chǎn)生了一種選擇性誘導(dǎo)鐵死亡而不激活壞死的化合物。這種被稱為 FIN56 的化合物不僅可以誘導(dǎo) GPX4 的降解，還可以通過甲羥戊酸途徑發(fā)揮作用：通過消耗輔酶 Q10 (CoQ10) 來提高細胞對鐵死亡的敏感性。其他控制 GPX4 降解的機制也參與調(diào)節(jié)對鐵死亡的敏感性：例如，伴侶介導(dǎo)的自噬會誘導(dǎo) GPX4 的降解并有助于鐵死亡的發(fā)生。

2

不依賴于GPX4的脂質(zhì)ROS積累的調(diào)控方式

GPX4 是一種鐵死亡的中樞抑制因子。然而，在過去幾年中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了三種不依賴 GPX4 的鐵死亡抑制系統(tǒng)。它們分別為鐵死亡抑制蛋白 1 (FSP1)/CoQ10、二氫乳清酸脫氫酶 (DHODH) 和 環(huán)GTP 水解酶 1 (GCH1)/四氫生物蝶呤 (BH4) ，通過獨立于 GPX4的方式來抑制鐵死亡。1956 年，CoQ10 首先在牛心臟中被純化出來，最初被稱為維生素Q10 或泛醌，由于其普遍的存在和類似維生素的結(jié)構(gòu)，并在隨后的幾十年中被證明在電子傳遞鏈中發(fā)揮至關(guān)重要的電子攜帶作用。GPX4 雖然是抵抗脂質(zhì)過氧化的主要防御者，CoQ10 仍是防御鐵死亡的脂質(zhì)過氧化的第二種內(nèi)源性機制。事實上，輔酶Q10 存在于整個細胞的不同類型膜中，而不僅僅是線粒體中。兩個研究報告說，以前稱為 AIFM2 并更名為 FSP1 的基因產(chǎn)物通過消耗煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH，是細胞還原能力的主要來源) 來再生還原形式的輔酶Q10。還原的 CoQ10 清除脂質(zhì)過氧化中間體而后被氧化。同時進一步的消耗NADPH，以再生還原形式的輔酶Q10。事實上，NADPH 被發(fā)現(xiàn)是預(yù)測 NCI60 癌細胞系對鐵死亡抗性的生物標(biāo)志物，據(jù)報道，細胞溶質(zhì)磷酸酶 MESH1 通過其對 NADPH 豐度的影響來控制細胞對鐵死亡的敏感性。

在2020 年和 2021 年又報道了另外兩個不依賴 GPX4 的，抑制導(dǎo)致鐵死亡的脂質(zhì)過氧化的系統(tǒng)。首先，在 CRISPRa篩選中發(fā)現(xiàn)可生產(chǎn)內(nèi)源代謝物 BH4的GCH1作為鐵死亡的抑制因素，這個基因同時在CRISPRi篩選中作為鐵死亡的增強因素。GCH1 的表達產(chǎn)物通過兩個方面的機制抑制鐵死亡：（1）GCH1 產(chǎn)生親脂性抗氧化劑 BH4，其功能類似于 CoQ10 以防止脂質(zhì)過氧化，（2）GCH1 介導(dǎo)脂質(zhì)膜環(huán)境的重塑從而增加還原 CoQ10 的豐度，同時消耗鐵死亡的誘導(dǎo)因素PUFA-PL。其次，DHODH 被確定為位于線粒體的鐵死亡的抑制因子，類似于 FSP1 在線粒體外膜中的功能，通過還原線粒體的 CoQ10 發(fā)揮作用。GCH1或DHODH高表達的細胞表現(xiàn)出更強的鐵死亡抵抗力，而低表達的細胞則對鐵死亡更敏感。

最后，最近的一份研究表明，還有其他的鐵死亡抑制機制，獨立于 GSH/GPX4、FSP1/DHODH/CoQ10 和 GCH1/BH4。氨基酸氧化酶白細胞介素4誘導(dǎo)因子1(IL4i1) 最初是在 B 細胞中作為響應(yīng) IL-4 誘導(dǎo)的基因而發(fā)現(xiàn)的，而它產(chǎn)生的代謝物In3Py，同時通過清除自由基、調(diào)節(jié)鐵死亡相關(guān)抑制基因的機制來抑制鐵死亡。其他內(nèi)源性代謝物可能通過抑制脂質(zhì)過氧化所需的自由基中間體或通過控制調(diào)節(jié)脂質(zhì)過氧化的基因的表達來類似地抑制鐵死亡。

3

鐵的調(diào)節(jié)：鐵驅(qū)動的脂質(zhì)過氧化

含有 PUFA 的膜脂過氧化是由促進Fenton 反應(yīng)的不穩(wěn)定鐵池（促進脂質(zhì)過氧化）和以鐵為輔助因子的酶，如花生四烯酸脂氧合酶 (ALOX，能夠引發(fā)脂質(zhì)氫過氧化物的形成，這些脂質(zhì)氫過氧化物是芬頓反應(yīng)的底物)驅(qū)動。15-脂氧合酶可以與 PE 結(jié)合蛋白 1 (PEBP1) 復(fù)合，將酶的底物從游離 PUFA 特異性的轉(zhuǎn)換為膜PL的PUFA尾。此外，p53 依賴的鐵死亡需要 12-脂氧合酶。（同時）細胞色素 P450 氧化還原酶 (POR) 也有助于鐵死亡過程中的脂質(zhì)過氧化，這表明幾種以鐵為輔助因子的酶具有促進導(dǎo)致鐵死亡的脂質(zhì)過氧化的能力（圖 2）。

通過鐵自噬（ferritinophagy）控制鐵蛋白的水平并進一步的調(diào)節(jié)游離鐵的豐度能夠調(diào)控細胞對鐵死亡的敏感性，因為鐵蛋白的的豐度能夠決定不穩(wěn)定鐵池（labile iron pool）的大小。同樣的，激酶共濟失調(diào)毛細血管擴張癥 (ATM) 通過調(diào)節(jié)鐵蛋白水平來控制細胞對鐵死亡的敏感性。其他控制細胞內(nèi)游離鐵水平的機制也能夠影響細胞對鐵死亡的敏感性：鐵通過 FPN轉(zhuǎn)運出胞或通過 prominin-2 (prom2) 介導(dǎo)的含鐵蛋白多泡體 (MVB) 輸出；同時外泌體通過耗盡細胞中的不穩(wěn)定鐵池以及誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化的能力，也可以驅(qū)動細胞對鐵死亡的抵抗 。

內(nèi)過氧化物與鐵的反應(yīng)也會引發(fā)鐵死亡。FINO2 為代表第四類FIN，由 Keith Woerpel 等人于 2016 年通過合成和分析一系列含 1,2-二氧戊環(huán)的化合物發(fā)現(xiàn)，其誘導(dǎo)鐵死亡的方式并不是抑制系統(tǒng) xc-、消耗 GSH、直接抑制 GPX4 或誘導(dǎo) GPX4 的降解。因此，F(xiàn)INO2 代表了另一種誘導(dǎo)鐵死亡的機制方法。FINO2 將 Fe(II) 氧化為 Fe(III)，因而與其他誘導(dǎo)鐵死亡的化合物相比，鐵螯合劑更有效地抑制了其致死活性。FINO2 處理的細胞檢測到的氧化脂質(zhì)的分布比erastin 處理后更廣泛，這表明 FINO2 與 Fe(II) 發(fā)生芬頓反應(yīng)，產(chǎn)生直接引發(fā)脂質(zhì)過氧化的烷氧基自由基。另一種可能是 FINO2 通過氧化非血紅素鐵輔助因子結(jié)合并激活脂氧合酶或其他鐵依賴性酶：脂氧合酶的活性形式鐵是三價鐵。據(jù)報道，其他內(nèi)過氧化物也會誘導(dǎo)一定程度的鐵死亡，例如青蒿素及其衍生物。因此，內(nèi)過氧化物代表了鐵死亡誘導(dǎo)化合物的一個來源，這些化合物的作用方式與erastin、RSL3和FIN56等化合物不同，它們會直接破壞能夠緩沖脂質(zhì)過氧化物的鐵死亡防御機制。因此在某些情況下，內(nèi)源性內(nèi)過氧化物（如前列腺素）可能成為鐵死亡的自然觸發(fā)因素。

Fe(II) 以不穩(wěn)定鐵池的形式存在于細胞中，與包括 GSH 在內(nèi)的低分子量化合物結(jié)合。GSH 的消耗不僅可以使 GPX4 失活，還可以為 Fenton 反應(yīng)提供游離的 Fe(II)，促進脂質(zhì)過氧化物的傳播并最終導(dǎo)致鐵死亡。此外，鐵蛋白中的鐵儲存需要暫時性地形成 GSH-鐵復(fù)合物，該復(fù)合物通過伴侶多聚 (rC) 結(jié)合蛋白 1 (PCBP1) 將鐵傳遞給鐵蛋白。因此，GSH 的消耗促進了不穩(wěn)定鐵的可用性。然而，GSH 耗竭對于鐵死亡不是必需的，因為在沒有 GSH 耗竭的情況下直接抑制或敲除 Gpx4 足以引發(fā)鐵死亡。

4

整合了代謝、活性氧生物學(xué)和鐵的調(diào)節(jié)的抗鐵死亡機制

其中至少三種抗鐵死亡的主要機制已被確定——抗氧化調(diào)節(jié)劑 NRF2、轉(zhuǎn)硫途徑以及mTOR。NRF2 是抗氧化反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，主要驅(qū)動抑制鐵死亡的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)；NRF2 介導(dǎo)的保護機制因細胞和組織環(huán)境而異——例如，在胰腺癌細胞中，NRF2 通過激活抑制 ALOX5 的微粒體 GSH S-轉(zhuǎn)移酶 1 (MGST1) 來抑制鐵死亡。而在肝癌細胞中，NRF2 通過調(diào)控鐵蛋白來驅(qū)動對鐵死亡的抵抗。

轉(zhuǎn)硫途徑通過從蛋氨酸代謝中產(chǎn)生半胱氨酸來增強對鐵死亡的抗性，克服由系統(tǒng) xc- 被抑制而產(chǎn)生的半胱氨酸饑餓。2016 年對鐵死亡抑制因子的 siRNA 篩選顯示，CARS（半胱氨酰-tRNA 合成酶）的敲低最成功的使細胞對鐵死亡敏感，它通過激活轉(zhuǎn)硫途徑抵抗erastin 誘導(dǎo)的鐵死亡。據(jù)報道，當(dāng)在培養(yǎng)基中補充轉(zhuǎn)硫途徑代謝物同型半胱氨酸時，會增強細胞的鐵死亡，而不介導(dǎo)對鐵死亡抵抗。這表明同型半胱氨酸可以獨立于作為半胱氨酸的來源發(fā)揮作用。

mTOR 通路通過增加 GPX4 蛋白合成和增加甾醇反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（SREBP）介導(dǎo)的脂肪合成來來促進細胞對鐵死亡的抵抗。因此，可以通過控制鐵的穩(wěn)態(tài)、活性氧的豐度和細胞代謝來產(chǎn)生鐵死亡的抗性。

驅(qū)動鐵死亡的細胞器

鐵死亡是通過過氧化脂質(zhì)的積累來實現(xiàn)的。近年來，研究人員對這些不同亞細胞定位的含有氧化脂質(zhì)的膜進行了探索，闡明了各種細胞器對鐵死亡的貢獻（圖 3）。

1

質(zhì)膜破裂是鐵死亡的晚期事件

質(zhì)膜的崩壞在鐵死亡進展的末期發(fā)生，這在各種不同類型的細胞死亡中很常見。ESCRT III 復(fù)合物可修復(fù)質(zhì)膜損傷并減緩因鐵死亡導(dǎo)致的細胞死亡。此外，已顯示鐵死亡信號能夠在細胞之間傳播，同時這種傳播不依賴于質(zhì)膜的破裂。相反，鐵死亡信號向鄰近細胞的傳播可能取決于具有完整質(zhì)膜包被的氧化脂質(zhì)的釋放，比如通過胞外囊泡；釋放的氧化脂質(zhì)可能會引發(fā)鄰近細胞的鐵死亡。如上所述，F(xiàn)SP1 通過還原定位于質(zhì)膜的 CoQ10?發(fā)揮其鐵死亡防御功能，因此認為質(zhì)膜上的脂質(zhì)過氧化是鐵死亡進展的重要后期步驟。

2

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是鐵死亡過程中脂質(zhì)過氧化的重要部位

給藥后使用受激拉曼散射 (SRS) 顯微鏡對鐵死亡抑制劑，即帶有炔標(biāo)記的 ferrostatin（一種鐵死亡抑制劑）類似物的定位進行成像，結(jié)果顯示這些化合物在溶酶體、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 中積累。然而，這些化合物在溶酶體和線粒體中的積累并不影響它們誘導(dǎo)鐵死亡的能力，表明抑制 ER 中的脂質(zhì)過氧化足以阻止鐵死亡發(fā)生。而那些能夠調(diào)控脂質(zhì)過氧化來調(diào)節(jié)鐵死亡的化合物主要定位于 ER，表明 ER 是鐵死亡過程中脂質(zhì)過氧化的最關(guān)鍵部位（圖 3）。盡管 PUFA 也可以定位于脂滴，但脂滴中 PUFA 的存在并不會導(dǎo)致鐵死亡。

細胞中ER 的體積大小可能是鐵死亡敏感性的關(guān)鍵決定因素。與這個觀點一致的，研究觀察到ER 的粘度在鐵死亡期間增加，這個現(xiàn)象可能是由于氧化 PUFA-PL 的聚集，并會導(dǎo)致 ER 膜變硬。

3

線粒體作為半胱氨酸饑餓誘導(dǎo)的鐵死亡的引發(fā)者和放大器

幾項研究表明，線粒體可以作為半胱氨酸饑餓和谷胱甘肽耗盡介導(dǎo)的鐵死亡的引發(fā)者或放大器。例如，線粒體 DHODH 和線粒體 CoQ10 抑制以這種方式觸發(fā)的鐵死亡的能力突出了線粒體的這一功能。同時，抑制位于線粒體的電子傳遞鏈也可以減輕由 cys 饑餓引起的鐵死亡，直接對線粒體功能進行耗竭的結(jié)果也是如此。電子傳遞鏈的作用可能是由于電子泄漏從而產(chǎn)生超氧化物和 H2O2，然后它們與 Fe(II) 反應(yīng)以驅(qū)動 Fenton 反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化。

4

過氧化物酶體通過醚脂的過氧化作用驅(qū)動鐵死亡

一次研究中，通過 CRISPR 篩選發(fā)現(xiàn)涉及過氧化物酶體功能的基因能夠調(diào)節(jié)鐵死亡，提示過氧化物酶體醚脂質(zhì)（例如縮醛磷脂）是鐵死亡的驅(qū)動因素。雖然過氧化物酶體 ROS 在鐵死亡過程中沒有被直接檢測到，但是過氧化物酶體中產(chǎn)生的 H2O2 可能會引發(fā)脂質(zhì)過氧化，這一過程可能需要過氧化物酶體 Fe(II) 的參與。

5

溶酶體是鐵的儲存庫，可以引發(fā)鐵死亡

Ferrostatins 在溶酶體中積累，但它們的溶酶體定位并不能幫助它們抑制由erastin 或RSL3 誘導(dǎo)的鐵死亡。因此，在這種情況下，溶酶體通常不會導(dǎo)致鐵死亡。然而，溶酶體是鐵的儲存庫，具有潛在誘發(fā)鐵死亡的能力。事實上，將 FINO2 型內(nèi)過氧化物重新定位到溶酶體可以引發(fā)鐵死亡，盡管仍然需要通過 ER 的參與（圖 3）。此外，溶酶體蛋白皂苷的敲除導(dǎo)致脂褐質(zhì)積累，從而介導(dǎo)溶酶體鐵和 ROS的積累，以及隨后的神經(jīng)元鐵死亡。

6

高爾基體應(yīng)激可以促進鐵死亡

在某些情況下，用 brefeldin A 等藥物觸發(fā)的高爾基體應(yīng)激會引發(fā)鐵死亡。此外，Tf 受體蛋白 1 (TfR1) 通過內(nèi)體循環(huán)將細胞內(nèi)定位從高爾基體的轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜；這種重新定位可以作為不依賴于ROS的鐵死亡標(biāo)志物，還可以作為殺死細胞的開關(guān)，通過額外攝取負載鐵的Tf來進一步增強鐵死亡。

總之，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是驅(qū)動脂質(zhì)過氧化的中心樞紐，而脂質(zhì)過氧化通過鐵死亡促進細胞死亡。這是合乎邏輯的，因為大量的脂質(zhì)和多不飽和脂肪酸的代謝發(fā)生在 ER 中。然而，其他細胞器，如線粒體、溶酶體、過氧化物酶體和高爾基體，可以通過啟動脂質(zhì)過氧化或增強 ROS 的產(chǎn)生來啟動鐵死亡或增強細胞對鐵死亡的敏感性。最終，脂質(zhì)過氧化物擴散到質(zhì)膜，它們在那里引發(fā)質(zhì)膜的破裂（圖 3）。ROS和脂質(zhì)過氧化物如何在細胞器之間運輸并促進鐵死亡很大程度上仍未得到探索。此外，脂質(zhì)過氧化物最終如何破壞細胞膜并導(dǎo)致細胞死亡的機制仍然未知。盡管如此，我們知道在自然界中，由脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的鐵死亡已在許多正常生理環(huán)境中被利用，如下一節(jié)所述。

圖3：細胞器和器官在鐵死亡中的作用

鐵死亡的生理學(xué)功能

當(dāng)我們在 2012 年首次提出鐵死亡這一概念時，我們就發(fā)現(xiàn)它與 Glu 的毒性有關(guān)，但是鐵死亡是否參與正常的生理學(xué)過程尚不清楚——最近的數(shù)據(jù)表明，鐵死亡確實涉及了許多生理過程。

尋找涉及鐵死亡的生物過程的一個關(guān)鍵步驟是發(fā)現(xiàn)了檢測鐵死亡的標(biāo)記物（圖 5）。鑒于鐵死亡是由鐵依賴的脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的，因此在鐵死亡期間檢測這種脂質(zhì)過氧化是必要的（圖 5）。此外，線粒體在鐵死亡期間通常表現(xiàn)出萎縮、致密的形態(tài)（因此可以通過檢測線粒體來判斷鐵死亡）。還可以檢測特定的基因表達變化：例如鐵死亡的細胞中TfR1 的上調(diào)及其重定位于質(zhì)膜（圖 5）。通過使用這些標(biāo)記，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這種古老的細胞死亡方式的許多自然生理功能。

1

腫瘤抑制和免疫功能

許多腫瘤抑制因子通過誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)揮其部分腫瘤抑制功能（圖 4）。腫瘤最常突變的抑癌基因 p53 通過抑制溶質(zhì)載體家族 7 成員 11 (SLC7A11，是編碼系統(tǒng) xc 組件的兩個基因之一) 的表達驅(qū)動癌細胞的鐵死亡。p53 還激活 ALOX12，一個位于 17p 染色體的一個基因，該基因經(jīng)常在腫瘤中丟失，來促進脂質(zhì)過氧化。p53能夠在叔丁基過氧化氫（脂質(zhì)過氧化的引發(fā)劑）存在下介導(dǎo)ALOX12 依賴性細胞死亡，該細胞死亡可被 ferrostatin-1 抑制并引起鐵死亡標(biāo)記基因 Ptgs2 的表達，表明這種細胞死亡是鐵死亡的變體，雖然這種死亡方式對鐵的依賴性仍有待檢測。此外，在非洲裔人群中發(fā)現(xiàn)的密碼子 47 (S47) 處的 p53 變體改變了 p53 誘導(dǎo)細胞死亡和抑制腫瘤形成的能力。這種變異會導(dǎo)致 GSH 和 CoA 積累，以及鐵的積累和感染風(fēng)險增加，但對瘧疾毒素 hemozoin 具有抗性，這或許可以解釋其在瘧疾感染高風(fēng)險地區(qū)的選擇性。

在小鼠中敲除表觀遺傳調(diào)節(jié)因子 MLL4（通常在皮膚的皮膚鱗狀細胞癌中發(fā)生突變）能夠?qū)е缕つw癌前病變的發(fā)展。這些小鼠皮膚中 MLL4 的缺失驅(qū)動了的轉(zhuǎn)錄水平的鐵死亡抑制，包括增加 SLC7A11、GPX4 和硬脂酰輔酶 A 去飽和酶 1 (SCD1) 的表達、降低促進鐵死亡的脂氧合酶 ALOX12、ALOX12B 和 ALOXE3的表達，這些基因的表達變化都增強了細胞對鐵死亡的抵抗（圖 4）。同樣地，泛素羧基末端水解酶 (BAP1) 和 NFS1通過調(diào)節(jié)鐵死亡調(diào)控網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮腫瘤抑制作用（圖 4）。

腫瘤細胞從細胞外環(huán)境攝取地 PUFA 會抑制腫瘤生長：與富含 MUFA 的飲食相比，富含 PUFA 的飲食會減緩小鼠 HCT116 異種移植腫瘤的生長。因此，飲食中的多不飽和脂肪酸可以通過這種機制自然地抑制腫瘤（圖 4）。另一方面，腫瘤微環(huán)境中的膽固醇會導(dǎo)致 CD8+ T 細胞上的 CD36 表達增加，并導(dǎo)致這些細胞攝取 PUFA 并發(fā)生鐵死亡。因此，過量的膽固醇積累可能會通過減少CD8+T細胞的腫瘤浸潤來促進腫瘤形成（圖 4）。

據(jù)報道，CD8+ T 細胞通過誘導(dǎo)腫瘤細胞的鐵死亡發(fā)揮其抑制腫瘤的作用。這種誘導(dǎo)活性是由活化的 CD8+ T細胞分泌干擾素 γ (IFNg) 介導(dǎo)的，并以此通過下調(diào) SLC7A11 導(dǎo)致腫瘤細胞的鐵死亡。此外，IFNg 還上調(diào) ACSL4，這有助于鐵死亡底物PL-PUFA的合成。添加外源性AA（一種 PUFA，上文有提及），連同 IFNg的介導(dǎo)，足以誘導(dǎo)腫瘤的鐵死亡。此外，在腫瘤微環(huán)境中檢測到過量的 AA，表明源自 CD8+ T 細胞的 AA + IFNg 可能是第一個確定的天然鐵死亡觸發(fā)因素（圖 4）。缺乏其他已知的鐵死亡生理型誘導(dǎo)劑可能僅僅只是反映了我們知識的空白，也或許是在組織中引發(fā)鐵死亡的后果是破壞性的，使鐵死亡成為除腫瘤抑制之外別無用武之處。

暴露于感染或疫苗后的持久免疫反應(yīng)需要生發(fā)中心衍生的成熟、高親和力漿細胞和記憶 B 細胞。濾泡 CD4+ 輔助 T 細胞 (Tfh) 促進產(chǎn)生這種持久的免疫 B 細胞反應(yīng)。這些 Tfh 細胞的活性必須在正常條件下受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)，以防止自身免疫或病原體的再次感染。Tfh 細胞的數(shù)量受 GPX4 控制的細胞死亡調(diào)節(jié)，通過補充硒提高 GPX4 豐度可增加接種流感疫苗后的抗體反應(yīng)。然而，其他一些研究表明補充硒的益處有限；因此需要進一步驗證硒和 GPX4 在調(diào)節(jié) Tfh 細胞數(shù)量中的作用。

2

發(fā)育和衰老

最近的一項研究報告了一種抗體 (HNEJ-1) 的產(chǎn)生，該抗體能夠識別被脂質(zhì)過氧化的終產(chǎn)物 4-羥基-2-壬烯醛 (HNE) 修飾的蛋白質(zhì)，以此證明它可以識別鐵死亡細胞。從 E9.5 到 2.5 歲的不同年齡的大鼠的許多組織和細胞中都表現(xiàn)出這種鐵死亡標(biāo)記，其中包括 E13.5 的有核紅細胞；抑制鐵死亡也導(dǎo)致紅細胞去核的延遲。衰老加速小鼠易發(fā) 8(SAMP8) 小鼠品系中的鐵死亡標(biāo)志物也增加，其自然地表現(xiàn)出加速的衰老特征。因此，鐵死亡可能與紅細胞生成的正常過程以及許多器官的衰老過程有關(guān)（圖 4）。

鐵死亡的在衰老和發(fā)育中的作用橫跨不同的界別、不同的物種。例如，據(jù)報道，線蟲C. elegans的衰老與鐵水平的升高、GSH 的消耗以及對鐵死亡的敏感性的增加有關(guān)。鐵死亡還與稻瘟病真菌病原體 Magnaporthe Oryzae 的發(fā)育性的細胞死亡有關(guān)，并被發(fā)現(xiàn)是其感染階段所必需的。

圖4：鐵死亡的生理功能

圖5：鐵死亡的標(biāo)志物

涉及鐵死亡的病理過程

除了上述涉及鐵死亡的正常生理功能外，鐵死亡還與許多病理過程有關(guān)。應(yīng)該指出的是，觸發(fā)鐵死亡的特定細胞層面和分子層面的病理生理機制以及觸發(fā)鐵死亡導(dǎo)致的病理后遺癥的機制在許多情況下是未知的。

1

鐵過載疾病

鑒于鐵在驅(qū)動脂質(zhì)過氧化中的關(guān)鍵作用，許多涉及鐵過載的疾病與鐵死亡有關(guān)也就不足為奇了。遺傳性血色素沉著病是一種鐵過載疾病，它是由調(diào)節(jié)鐵代謝基因的遺傳突變引起的。最近的一份研究說明，喂食高鐵飲食的小鼠和具有遺傳性血色素沉著癥相關(guān)突變的小鼠會出現(xiàn)帶有鐵死亡標(biāo)志的肝損傷，而這種情況可以通過施加 ferrostatin-1 抑制鐵死亡逆轉(zhuǎn)；此外，即使在遺傳性血色素沉著病模型的小鼠中，低鐵飲食也能夠逆轉(zhuǎn)鐵死亡標(biāo)志物的產(chǎn)生。這些發(fā)現(xiàn)再次強調(diào)了飲食變化會影響組織細胞對鐵死亡的敏感性。

腦損傷也和鐵過載有關(guān)。可以通過注射 FeCl3 到大鼠的軀體感覺皮質(zhì)，這會導(dǎo)致癲癇發(fā)作和認知功能降低，來模擬腦損傷。Ferrostatin-1 挽救了這些由鐵過載導(dǎo)致的影響，表明這種腦損傷模型涉及到過度的脂質(zhì)過氧化和可能的鐵死亡。

2

Sedaghatian 型脊柱干骺端發(fā)育不良 (SSMD)

SSMD是一種罕見的新生兒疾病，表現(xiàn)為嚴(yán)重的呼吸窘迫、干骺端軟骨發(fā)育不良和其他發(fā)育問題。已經(jīng)報道了四個 SSMD 相關(guān)的 GPX4 截斷突變，這類突變與 GPX4 蛋白的完全喪失和新生兒出生后不久的死亡有關(guān)。最近，發(fā)現(xiàn)了喪失部分功能的點突變的GPX4 (R152H)，這種點突變會導(dǎo)致酶活性受損，但不會完全喪失功能。與上述 SSMD 相關(guān)的 GPX4 突變不同，盡管發(fā)育受到了影響，具有該突變體的新生兒仍可以生存（圖 3）。該突變還通過防止 GPX4 上的兩個賴氨酸殘基被泛素化以防止降解以此穩(wěn)定 GPX4 蛋白。

3

器官損傷

在過去的十年中，已經(jīng)報道了多種鐵死亡在器官損傷期間被激活的模型。最近發(fā)現(xiàn)，5 μm 微塑料可誘導(dǎo)小鼠肝臟細胞的鐵死亡，相同地，2.5 μm 顆粒物（PM2.5）可誘導(dǎo)小鼠肺細胞的鐵死亡；還發(fā)現(xiàn)鐵死亡會導(dǎo)致腎臟修復(fù)缺陷和炎性近端腎小管細胞的形成。此外，膿毒血癥期間發(fā)生的血管滲漏可導(dǎo)致多個器官損傷，這與鐵死亡相關(guān)基因表達、代謝組學(xué)變化和鐵死亡特征的標(biāo)志物有關(guān)。鐮狀細胞病導(dǎo)致的器官損傷與紅細胞的溶解以及血紅素在血漿中的積累有關(guān)。據(jù)報道，鐮狀細胞病模型小鼠的血清血紅素和鐵死亡以及心肌病的心臟標(biāo)志物升高，而抑制鐵死亡可以減輕標(biāo)志物水平。其他涉及血紅素滲漏到器官的疾病也可能涉及到鐵死亡，而這可能是鐵死亡病理性誘導(dǎo)的常見機制。

最近的一項研究報告說，多器官功能障礙綜合征 (MODS) ，在重癥監(jiān)護病房 (ICU) 的危重患者中很常見，也涉及鐵死亡。176 名危重成年患者血漿中游離鐵和丙二醛（脂質(zhì)過氧化的標(biāo)志物）的水平與患者序貫器官衰竭評估（SOFA）評分呈正相關(guān)。此外，給小鼠服用硫酸鐵會導(dǎo)致多器官損傷，并提高腎臟、肝臟、肌肉、心臟和血漿中的損傷標(biāo)志物，而鐵死亡抑制劑/因子（如維生素 E、GPX4）和捕獲自由基的抗氧化劑（ferrostatin 類化合物）可減輕這種損傷。因此，抑制鐵死亡可能是預(yù)防重癥監(jiān)護環(huán)境中患者發(fā)生多器官損傷的可行策略。

4

視網(wǎng)膜變性

視網(wǎng)膜色素上皮細胞在視網(wǎng)膜疾?。ɡ缗c年齡相關(guān)的黃斑變性）發(fā)展期間經(jīng)歷變性和死亡。普魯士藍納米顆?？梢酝ㄟ^減少亞鐵離子的可用性來抑制這些細胞的死亡，這表明其細胞死亡機制可能涉及鐵死亡。當(dāng)全反式視黃醛的清除機制受損時，感光細胞會發(fā)生死亡，而對鐵死亡的抑制會阻止它們的死亡。因此，視網(wǎng)膜疾病可能涉及鐵死亡的發(fā)生。

5

神經(jīng)退行性疾病

大量研究表明鐵死亡與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，包括亨廷頓病 (HD)、阿爾茨海默病 (AD)、PD 和肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 。最新的研究擴展了這些發(fā)現(xiàn)：GPX4 在 ALS 患者和小鼠模型的已經(jīng)壞死失去功能的脊髓中被耗盡；而G93A SOD1 模型中 GPX4 的過表達可以延長脊髓神經(jīng)的存活期并延遲疾病發(fā)作；以及，通過CuII(atsm)抑制鐵死亡 ，是一種臨床及臨床前有效的 ALS 治療方法。

Glu 的毒性可能涉及鐵死亡。2001 年，引入了術(shù)語氧化性死亡（oxytosis）來描述因 Glu 引發(fā)的神經(jīng)元中的氧化性細胞死亡，其中的機制涉及到蛋白質(zhì)合成、真核翻譯起始因子 2 亞基 1 (eIF2a)、ROS 產(chǎn)生、環(huán)磷酸鳥苷 (cGMP) 門控通道和鈣流入，以及脂氧合酶和 GSH 耗竭?？刂蒲趸运劳龅臋C制與控制各種在細胞類型和組織中存在的鐵死亡的機制有多大程度的重疊仍不清楚。雖然兩者都涉及系統(tǒng) xc- 的抑制和 GSH的消耗 ，但氧化性死亡涉及到的過量的鈣流入、cGMP 門控通道和 eIF2a的參與，以及線粒體腫脹和 DNA 片段化等特征在鐵死亡中未觀察到。為了確定氧化性死亡和鐵死亡之間的關(guān)系，需要一套明確的標(biāo)志物、檢測方法和試劑來誘導(dǎo)和抑制氧化性死亡和鐵死亡，以便對這些細胞死亡模式之間的異同進行系統(tǒng)的平行比較；而這種平行比較對于其他細胞死亡模式也很有價值。因此，仍不清楚Glu 毒性在多大程度上涉及氧化性死亡、鐵死亡和/或其他死亡機制。

6

傳染性疾病

鐵死亡與細胞對感染因子的反應(yīng)有關(guān)。許多病毒能夠影響宿主鐵的代謝和轉(zhuǎn)運、活性氧的產(chǎn)生和抗氧化防御系統(tǒng)。丙型肝炎是肝病的主要原因，丙型肝炎病毒復(fù)制受到宿主細胞中鐵死亡的激活的限制，特別是在脂肪酸去飽和酶 2 (FADS2) 的控制下的鐵死亡。FADS2 參與亞油酸 (18∶2) 、α-亞麻酸 (18∶3) 、AA (20∶4) 和二十二碳六烯酸 (22∶6)等不飽和脂肪酸的合成。這些去飽和程度更高的多不飽和脂肪酸通過其對過氧化反應(yīng)的敏感性促進細胞的鐵死亡。使用 RNAi敲除 FADS2 可增強丙型肝炎病毒 (HCV) 的復(fù)制，這與抑制鐵死亡有利于 HCV 復(fù)制的結(jié)論一致。因此，在 HCV 感染的情況下，鐵死亡能夠抑制病毒復(fù)制。

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2 (SARSCoV-2) 可能在感染期間激活鐵死亡。COVID-19 患者的血清鐵蛋白水平較高，表明器官組織暴露于一個更高水平的鐵環(huán)境中。敘利亞金倉鼠感染 SARS-CoV-2 會出現(xiàn)和人類相似的 COVID-19 的病征，例如急性肺損傷、炎癥和低氧血癥。在對該模型的研究中發(fā)現(xiàn)了鐵死亡典型的脂質(zhì)變化，以及鐵死亡標(biāo)志物 TfR1 的表達。然而在這個倉鼠模型中，還不清楚鐵死亡是像 HCV 模型那樣有助于限制感染，還是導(dǎo)致炎癥，抑或是不導(dǎo)致顯著后果的感染后副產(chǎn)物（圖 3）。

斑馬魚中的海分枝桿菌感染受到血紅素加氧酶 1 (HMOX1，該酶可調(diào)節(jié)血紅素和鐵的可用性) 的抑制，這一現(xiàn)象可通過施加鐵死亡抑制劑ferrostatin-1逆轉(zhuǎn)，這表明鐵死亡促進了感染。與此一致的，被結(jié)核分枝桿菌 (Mtb) 感染的巨噬細胞會誘導(dǎo)鐵死亡；同時，在小鼠中抑制鐵死亡，Mtb 的感染會受到限制。因此，鐵死亡促進了 Mtb 的感染（圖 3）。

銅綠假單胞菌是常見于住院患者和囊性纖維化患者的感染菌。銅綠假單胞菌通過分泌脂氧合酶 (pLoxA) 誘導(dǎo)宿主肺組織細胞的鐵死亡，這與較差的臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)。與 Mtb 的情況一樣，鐵死亡也會增強銅綠假單胞菌的感染（圖 3）。

鐵死亡誘導(dǎo)劑也可能適用于一些感染的協(xié)同治療。例如，錐蟲對由 GPX4 同源的錐蟲還原蛋白丟失引起的鐵死亡敏感。如果可以找到與宿主的 GPX4 相比足夠的治療空窗劑量，則錐蟲還原蛋白抑制劑可能對治療錐蟲感染有效（圖 3）。

7

自身免疫病

研究人員已經(jīng)在自身免疫性疾病模型中檢測到鐵死亡的激活。系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種自身免疫性疾病，在研究中發(fā)現(xiàn)與鐵死亡在中性粒細胞中的激活有關(guān)。SLE 患者的中性粒細胞計數(shù)較低，是因為SLE 患者的血清能夠通過由 CaMKIV-CREMa 介導(dǎo)的 GPX4 下調(diào)，誘發(fā)鐵死亡，以此促進中性粒細胞的死亡。此外，特異性敲除中性粒細胞 GPX4 的小鼠具有 SLE 的特征。因此，中性粒細胞中鐵死亡的激活可能通過釋放自身抗原的形式，促進了自身免疫性疾病的發(fā)展。同樣地，由 15-脂氧合酶驅(qū)動的人氣道上皮細胞中的鐵死亡與線粒體 DNA 的釋放和隨之而來的哮喘惡化有關(guān)。哮喘涉及免疫反應(yīng)的過度激活，這可能由釋放免疫原性線粒體 DNA 的氣道上皮細胞中的鐵死亡所觸發(fā)或惡化。當(dāng)鐵死亡發(fā)生在中性粒細胞或氣道上皮細胞中時，會導(dǎo)致免疫過度的激活，并進一步發(fā)展成自身免疫性疾?。▓D 3）。

8

腫瘤發(fā)生

鐵死亡作為一種腫瘤抑制機制發(fā)揮作用，因此鐵死亡的喪失可以驅(qū)動腫瘤的發(fā)生。最近的研究發(fā)現(xiàn)，硒蛋白是癌癥風(fēng)險的預(yù)測因子，同時硒的豐度在腫瘤組織中升高，這表明 GPX4 的豐度和活性與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性。因此，在某些情況下，使鐵死亡更難被激活的遺傳和環(huán)境因素可能會驅(qū)動腫瘤發(fā)生。

最后，淋巴環(huán)境可以保護侵襲性黑色素瘤細胞逃避鐵死亡，從而增加腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移擴散。直接通過血道轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞會發(fā)生鐵死亡，但由于淋巴環(huán)境內(nèi)的高水平油酸（以及其他MUFA）水平的特性，通過淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移可以保護轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞逃避鐵死亡。

9

對環(huán)境熱應(yīng)激的反應(yīng)

隨著持續(xù)的氣候變化推動全球氣溫升高，熱應(yīng)激可能成為一個越來越普遍的農(nóng)業(yè)問題。熱應(yīng)激已被證明會在許多生物體中誘導(dǎo)鐵死亡，包括植物擬南芥和光合藍細菌 Synechocystis sp。

鐵死亡的治療應(yīng)用

鑒于近來大量的研究表明上述多種疾病與鐵死亡有關(guān)，因此有機會通過調(diào)控鐵死亡來治療這些疾病。除了開發(fā)可以有效的通過特定機制選擇性調(diào)節(jié)鐵死亡的化合物和生物制劑外，擴展可靠的用于檢測鐵死亡和其他細胞死亡方式的工具也很重要。目前，檢測脂質(zhì)過氧化的豐度是識別鐵死亡進展一種方法（圖 5）；檢測脂質(zhì)過氧化的方法包括使用硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì) (TBARS) 測定法、通過 LC-MS/MS 直接檢測異前列腺素或脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物、C11-BODIPY 熒光探針檢測脂質(zhì)氧化物水平、以及通過抗體檢測脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物或產(chǎn)物的加合物，例如抗 HNE FerAb 抗體、HNEJ-1 抗體和抗丙二醛 (MDA) 加合物 1F83 抗體。

我的實驗室最近的研究報告，Tf 受體 TfR1 的豐度及其膜定位增加可以作為鐵死亡的標(biāo)志物，可以用新發(fā)現(xiàn)的 3F3-FMA 抗體以及其他抗 TfR1 抗體來檢測。然后，我們發(fā)現(xiàn) TfR1 染色結(jié)果可以與機器學(xué)習(xí)相結(jié)合，以區(qū)分經(jīng)歷鐵死亡的細胞和經(jīng)歷凋亡的細胞。CHAC1、PTGS2、SLC7A11 和ACSL4 等幾個基因在鐵死亡發(fā)生的過程中上調(diào)，而RGS4在鐵死亡過程中被下調(diào)；這些基因的表達改變可以通過 qPCR 檢測并作為鐵死亡的指標(biāo)（圖 5）。

盡管這些標(biāo)志物將鐵死亡與細胞凋亡和程序性壞死區(qū)分開來，某些應(yīng)激條件仍可以激活其中一些標(biāo)志物而不激活鐵死亡（圖 5）。因此，檢測多個標(biāo)志物對于明確識別鐵死亡很重要——而脂質(zhì)過氧化和 TfR1 動員的標(biāo)志物是檢測鐵死亡的潛在手段，這同時還能排除其他的應(yīng)激條件。盡管如此，伴隨著學(xué)界對鐵死亡及其與相關(guān)生物過程關(guān)系的理解加深，檢測鐵死亡的明確標(biāo)準(zhǔn)仍在不斷發(fā)展。

1

鐵死亡誘導(dǎo)劑

作為一種細胞死亡方式，鐵死亡可以潛在地用于消除存在問題的細胞類型，例如癌細胞、炎癥細胞或活化的成纖維細胞。確定適合誘導(dǎo)鐵死亡的細胞類型以及每種特定的誘導(dǎo)機制是否也會誘導(dǎo)其他類型細胞鐵死亡是至關(guān)重要的。

已經(jīng)確定了四種誘導(dǎo)鐵死亡的機制：(1) 抑制系統(tǒng) xc-（I型FIN），(2) 抑制/降解/失活 GPX4（II型FIN），(3) 消耗還原型輔酶 Q10（III型FIN），和 (4) 通過過氧化物、鐵或多不飽和脂肪酸過載的方式誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化（IV型FIN）。

幾條證據(jù)表明抑制系統(tǒng) xc- 是誘導(dǎo)鐵死亡的有效機制——這種逆向轉(zhuǎn)運蛋白有著多種結(jié)構(gòu)不同的小分子抑制劑，如erastin、柳氮磺胺吡啶和 Glu，它們通過抑制系統(tǒng) xc- 并因此誘導(dǎo)鐵死亡（圖 2）;此外，系統(tǒng) xc- 的底物胞外胱氨酸的耗竭也能夠直接導(dǎo)致鐵死亡。類似地，GPX4 的基因失活或小分子介導(dǎo)的抑制或降解會在許多細胞類型中誘導(dǎo)鐵死亡。通過甲羥戊酸途徑抑制 CoQ10 的生物合成或使 CoQ10 的還原酶（如 AIFM2/FSP1 或 DHODH）失活，能夠在不存在 GPX4 的環(huán)境中誘導(dǎo)鐵死亡。最后，用過量的鐵、PUFA 或過氧化物（如 tBOOH 或 FINO2）處理會誘導(dǎo)細胞的鐵死亡。與其他細胞死亡機制相比，所有這四種機制對于鐵死亡的誘導(dǎo)都具有相當(dāng)?shù)奶禺愋?，因為它們的致死作用大部分或完全被鐵死亡特異性抑制劑抑制，同時其他細胞死亡類型的標(biāo)志物沒有被激活。

在許多情況下，鐵死亡誘導(dǎo)劑可能是有益的，例如傳染病和纖維化。而鐵死亡誘導(dǎo)劑研究最多的應(yīng)用是消除各種類型的癌細胞。鐵死亡誘導(dǎo)劑，例如 GPX4 抑制劑和系統(tǒng) xc- 抑制劑，已顯示出臨床應(yīng)用前景。例如，在治療特定的腫瘤類型方面：彌漫性大 B 細胞淋巴瘤的異種移植瘤對系統(tǒng) xc- 抑制劑咪唑酮埃拉汀 (IKE) 的治療很敏感 ，同時它上調(diào)了異種移植腫瘤中的鐵死亡標(biāo)志物。在小鼠遺傳型胰腺癌模型中敲除 SLC7A11 提供了顯著的預(yù)防益處，而不會誘導(dǎo)除鐵死亡以外的其他類型細胞死亡的標(biāo)志物產(chǎn)生。

除了 GPX4 和系統(tǒng) xc- 之外，還有其他靶點可用于誘導(dǎo)腫瘤細胞中的鐵死亡。胰腺癌細胞的鐵死亡抗性還依賴于天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶 GOT1，而 GOT1 的敲低會使細胞對鐵死亡敏感。此外，肺腫瘤的球狀培養(yǎng)模型的生存依賴于 NRF2 對鐵死亡的抑制。

除了在淋巴瘤和胰腺癌等特定腫瘤環(huán)境中的應(yīng)用外，鐵死亡誘導(dǎo)劑在放射治療和免疫治療方面同樣有益。輻射可誘導(dǎo)癌細胞的鐵死亡，而鐵死亡的誘導(dǎo)劑可單獨或與免疫療法聯(lián)合用作放射增敏劑。發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的侵襲性癌癥更容易發(fā)生鐵死亡，而對誘導(dǎo)細胞凋亡的化療藥物的抗性與對鐵死亡敏感性的增加有關(guān)。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 B-raf (BRAF) 的擴增是其中一種將藥物敏感性從 BRAF 轉(zhuǎn)移到鐵死亡的一種機制。

使用預(yù)測性生物標(biāo)志物有助于確定特定環(huán)境的鐵死亡誘導(dǎo)劑的有效性。據(jù)報道，許多生物標(biāo)志物可用于篩選可能對鐵死亡誘導(dǎo)的抗癌療法產(chǎn)生最佳反應(yīng)的患者，例如低水平的轉(zhuǎn)硫代謝物、低水平的 NADPH， 對光動力誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化的敏感性、PI3K/mTOR 通路活性缺失、Hippo/YAP 通路突變、PUFA 生物合成基因 ELOVL5 和 FADS1的表達水平、MDM2/MDMX 通路的擴增以及癌細胞的透明細胞形態(tài)?？傊芯咳藛T正在探索鐵死亡誘導(dǎo)劑消除特定細胞群（例如特定腫瘤類型）的能力，這同時需要進一步的臨床前研究來驗證這一概念。

2

鐵死亡的抑制劑

有幾個關(guān)鍵的調(diào)控點可以有效和選擇性地抑制鐵死亡。鐵死亡的過程是由特定脂質(zhì)的過氧化驅(qū)動的，直接阻斷這種過氧化過程是關(guān)鍵的調(diào)控點。通過補充硒上調(diào) GPX4 豐度是干預(yù)鐵死亡的間接手段。通過控制鐵死亡脂質(zhì)底物的生成以及ACSL4是另一種調(diào)控點；控制鐵的可用性是第三種調(diào)控點。

在鐵死亡被發(fā)現(xiàn)的早期，就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這種死亡方式的第一類抑制劑的幾種潛在用途：發(fā)現(xiàn) ferrostatin-1 和 liproxstatin 作為活性氧自由基的捕獲劑來抑制脂質(zhì)過氧化的傳播并在以下模型中有效：Glu 毒性模型 、HD、室性早發(fā)性白質(zhì)軟化、腎損傷和肝損傷。

除了 ferrostatins 和 liproxstatins 之外，還發(fā)現(xiàn)了其他鐵死亡抑制劑。據(jù)報道，降膽固醇藥物普羅布考及其類似物可抑制鐵死亡并在 Glu 毒性模型中發(fā)揮功效。值得注意的是，necrostatin-1 (nec-1) 是一種抑制壞死性凋亡的 RIPK1 抑制劑，在高濃度下具有能夠抑制鐵死亡的脫靶效應(yīng)，因此必須謹慎使用。給予硒可抑制中風(fēng)期間的鐵死亡。此外，線粒體靶向氮氧化物 XJB-5-131 可抑制細胞凋亡和鐵死亡，是創(chuàng)傷性腦損傷和 HD 模型的有效治療方法。

3

通過飲食控制鐵死亡

許多研究表明，飲食因素可以促進或抑制鐵死亡。例如，攝入過多的多不飽和脂肪酸會促進發(fā)生在秀麗隱桿線蟲的鐵死亡。而膳食維生素 E 可以緩解 GPX4 缺失帶來的影響。如上所述，攝入硒和鐵的水平也會影響對機體鐵死亡的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)表明，模式生物的飲食可能是影響鐵死亡敏感性的重要變量，應(yīng)謹慎控制。此外，有可能創(chuàng)造優(yōu)化的飲食方案來控制動物和人類的鐵死亡。

結(jié)論和未來方向

總結(jié)上述研究的意義，理解鐵死亡的六個關(guān)鍵方面對于充分了解這種細胞死亡形式的調(diào)控機制有著重要意義（圖 6）。第一，鐵死亡并不是 ROS 普遍性生成的同義詞；事實上，有可能在沒有鐵死亡的情況下產(chǎn)生 ROS，并且鐵死亡通常涉及特定脂質(zhì)的氧化，而不是 ROS 的普遍性積累。

第二，需要尋找在各種情況下促進鐵死亡的特定脂質(zhì)。顯而易見的，被氧化的脂質(zhì)具有不同的促進鐵死亡的能力，而另一些脂質(zhì)，如 MUFA，能夠抑制鐵死亡。

第三，鐵還有除了誘導(dǎo)鐵死亡之外的許多作用，因此鐵的積累并不是鐵死亡的同義詞。此外，鐵的氧化狀態(tài)對其促進鐵死亡的能力很重要——Fe(II) 促進鐵死亡，而 Fe(III) 除了以活性形式存在于脂氧合酶的活性位點外，通常是惰性的并儲存在鐵蛋白中。因此，確定鐵的氧化還原狀態(tài)以及每種狀態(tài)是否在特定情況下對鐵死亡有特殊貢獻是很重要的。

第四，鐵死亡在多大程度上是一種壞死性死亡仍不確定；鐵死亡與細胞凋亡、細胞焦亡、程序性壞死和不受調(diào)節(jié)的壞死明顯不同。然而，鐵死亡是否可以歸類為壞死性死亡的一種，需要更好的定義壞死性死亡這一術(shù)語和明確其相關(guān)功能。

第五，鐵死亡在不同情況下與炎癥和/或免疫原性的關(guān)聯(lián)程度仍不清楚。許多研究表明，鐵死亡會導(dǎo)致炎癥并具有免疫原性，但鐵死亡在這方面的普遍性及其與細胞焦亡、壞死性凋亡或細胞凋亡在免疫相關(guān)作用方面的比較仍不明了。

最后的，新陳代謝、鐵代謝的調(diào)控和 ROS 防御系統(tǒng)共同控制細胞對鐵死亡的敏感性。因此，擾亂新陳代謝、鐵的穩(wěn)態(tài)和活性氧水平是調(diào)節(jié)細胞對鐵死亡敏感性的關(guān)鍵手段。鐵死亡領(lǐng)域正在迅速的加速發(fā)展，部分得益于代謝、鐵代謝的調(diào)節(jié)和 ROS 生物學(xué)這三個領(lǐng)域的新見解、發(fā)現(xiàn)和方法的交叉融合的協(xié)同作用。這三個領(lǐng)域都可以深入了解鐵死亡的不同方面——代謝解釋了鐵死亡的關(guān)鍵底物是如何產(chǎn)生和重塑的；鐵的調(diào)節(jié)揭示了如何控制 Fe(II) 的可用性；而 ROS 生物學(xué)揭示了針對脂質(zhì)過氧化的內(nèi)源性防御如何發(fā)揮作用（圖 6）。

圖6：鐵死亡的關(guān)鍵概念

盡管如此，我們對鐵死亡的理解仍然不完整。至少有三個未解決的關(guān)鍵問題可能會在未來十年推動鐵死亡的進展。

一、鐵死亡的執(zhí)行機制是什么？如上所述，鐵死亡是由特定細胞器（例如 ER）中特定的含 PUFA 脂質(zhì)的過氧化作用驅(qū)動的。這導(dǎo)致細胞死亡的方式、位置和時間本身是未知的。

二、確定鐵死亡的不同觸發(fā)因素將闡明這種細胞死亡形式在生理和病理水平發(fā)生的機制和背景。顯而易見的，Glu、鐵的過載、SLC7A11 的抑制、GPX4 的耗竭和 PUFA 的攝取可以作為鐵死亡的觸發(fā)因素。定義鐵死亡的全部觸發(fā)因素及其發(fā)生的環(huán)境將極大地豐富我們從生物學(xué)和醫(yī)學(xué)角度對鐵死亡的理解。

三、選擇性調(diào)控鐵死亡的機制和方法仍然難以捉摸。這種在特定組織、細胞和/或疾病環(huán)境中的選擇性激活或抑制對將鐵死亡的基礎(chǔ)知識轉(zhuǎn)化為治療方法至關(guān)重要。例如，系統(tǒng)性地靶向 GPX4 可能會導(dǎo)致毒性，例如腎損傷和神經(jīng)毒性，或其他器官損傷。然而，選擇性靶向持久性腫瘤細胞的方法具有影響力，并可能提供一個治療安全窗口。有多種方法，例如通過藥物遞送載體、優(yōu)化其生物學(xué)分布和藥代動力學(xué)、以及對靶點和機制的選擇能夠提高不同情況下對鐵死亡的特異性調(diào)節(jié)。闡明這些機制和策略可能對于利用鐵死亡的基礎(chǔ)知識來獲得治療上的收益至關(guān)重要。這些懸而未決問題的解決不僅僅在能鐵死亡領(lǐng)域，還能在日益多樣化的生物學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生重要的新見解。

別忘了復(fù)制下方鏈接至瀏覽器，添加小助手，免費領(lǐng)取幫大家整理的CNS級醫(yī)學(xué)熱點高分綜述精選合集，39篇重磅綜述已經(jīng)翻譯好了，還涵蓋了鐵死亡、腫瘤微環(huán)境、自噬等前沿?zé)狳c類型，帶你看懂綜述，學(xué)會寫綜述。

https://admin.sdlian.cn/l/R97vSQYDF7