針對既往有著“不可成藥”靶點之稱的KRAS的研發(fā)，近年來成為研究熱點領(lǐng)域。在實現(xiàn)了兩款針對KRAS G12C靶點突變的抑制劑的上市以后，如何降低KRAS G12C抑制劑的耐藥問題，也是亟待解決的難點。本文就Science期刊上的一篇文獻(xiàn)進(jìn)行編譯，以饗讀者的同時，增加該領(lǐng)域知識儲備。

INTRODUCTION

KRAS是人類癌癥中最常見的突變基因之一。盡管在開發(fā)直接靶向突變KRAS靶點的抑制劑方面取得了進(jìn)展，并批準(zhǔn)了KRAS G12C抑制劑sotorasib和adagrasib，用于治療KRAS G12C突變非小細(xì)胞肺癌癌癥（NSCLC）患者。但多種臨床和臨床前證據(jù)表明，對KRAS抑制劑（KRASi）的適應(yīng)性耐藥性是快速的，幾乎是不可避免的?；颊叩漠愘|(zhì)性耐藥性機(jī)制以及與靶向多種KRASi耐藥性途徑（如受體酪氨酸激酶（RTKs）、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）和AKT）相關(guān)的劑量限制毒性仍然是該領(lǐng)域研究進(jìn)展的主要障礙。

RATIONALE

大多數(shù)癌癥需要一個平衡的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（proteostasis）網(wǎng)絡(luò)來維持腫瘤原性生長。治療通常會破壞蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)并誘導(dǎo)蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激（proteotoxic?stresses）。殘留的耐藥細(xì)胞必須克服蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的不平衡以維持生存。驅(qū)動致癌基因如何組織蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)以及繞過致癌基因依賴性的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)重編程機(jī)制，從而使腫瘤對靶向治療產(chǎn)生獲得性耐藥性，目前還大部分未知。在這項研究中，我們研究了致癌KRAS對蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的調(diào)控以及導(dǎo)致KRAS抑制獲得性耐藥的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)。

RESULTS

我們的研究表明，致癌KRAS對于癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)質(zhì)量控制至關(guān)重要。通過遺傳或藥物抑制致癌KRAS，可以迅速關(guān)閉細(xì)胞質(zhì)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)兩個蛋白質(zhì)質(zhì)量控制機(jī)制，這兩個機(jī)制是蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的兩個關(guān)鍵組成部分，通過抑制主要調(diào)控因子熱休克因子1（HSF1）和肌醇依賴酶1a（IRE1a）實現(xiàn)。然而，耐受KRAS抑制的殘留癌細(xì)胞通過一個與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激無關(guān)的磷酸化機(jī)制直接重新激活I(lǐng)RE1a，重新建立了蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)并保持對KRAS抑制的獲得性耐藥性。我們在IRE1a中鑒定了四個由致癌信號調(diào)節(jié)的磷酸化位點（Ser525、Ser529、Ser549和Thr973），這些位點與IRE1a自磷酸化位點不同，但對增強(qiáng)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性是必需的。IRE1a在這些位點的磷酸化阻止了IRE1a與SEL1L/HRD1 E3連接酶復(fù)合物的結(jié)合，從而阻礙了IRE1a的泛素依賴性降解，穩(wěn)定了蛋白質(zhì)。這些位點是KRAS抑制劑耐藥腫瘤中多個耐藥機(jī)制的匯合點。RTK介導(dǎo)的ERK重激活和AKT的過度激活使IRE1a在KRAS抑制劑耐藥腫瘤中發(fā)生非傳統(tǒng)磷酸化，從而恢復(fù)了其蛋白質(zhì)穩(wěn)定性并重新建立了蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。遺傳或藥物抑制IRE1a會瓦解重構(gòu)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，并克服對KRAS-MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）抑制劑的耐藥性。

CONCLUSION

這項研究揭示了致癌信號和蛋白質(zhì)質(zhì)量控制機(jī)制之間的直接相互作用，并揭示了應(yīng)對KRAS抑制時蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)重構(gòu)的機(jī)制。多種耐藥機(jī)制通過ER應(yīng)激無關(guān)的磷酸化作用于IRE1a，恢復(fù)了蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)了KRAS抑制耐藥腫瘤的生長。針對這一關(guān)鍵匯合點進(jìn)行治療是克服KRAS抑制耐藥的有效策略。

KRAS抑制后蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)重編程

在致癌KRAS的抑制過程中，既抑制了細(xì)胞質(zhì)蛋白質(zhì)質(zhì)量控制機(jī)制，也抑制了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)質(zhì)量控制機(jī)制，通過抑制HSF1和IRE1a實現(xiàn)。殘留的細(xì)胞在KRAS抑制后通過受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的ERK重激活和AKT高度活化直接恢復(fù)IRE1a的磷酸化，從而阻止IRE1a被SEL1L/HRD1介導(dǎo)的泛素化和降解。多種異質(zhì)性耐藥途徑匯合于IRE1a，重新建立蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)對KRAS抑制的耐藥性。

致癌KRAS失活重新編程蛋白穩(wěn)定

致癌KRAS失活影響蛋白穩(wěn)定調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點

KRAS-MAPK信號通過抑制SEL1L-HRD1介導(dǎo)的IRE1a泛素化來穩(wěn)定IRE1a

ERK直接磷酸化并穩(wěn)定IRE1a

多種途徑匯聚恢復(fù)抗KRASi的癌癥細(xì)胞中的IRE1a

IRE1a inhibition sensitizes oncogenic KRAS-driven tumors to MEK? ? ??inhibition.

IRE1a抑制增強(qiáng)腫瘤對sotorasib的反應(yīng)

IRE1a抑制增強(qiáng)KRAS G12C驅(qū)動的腫瘤對sotorasib的反應(yīng)

參考文獻(xiàn)

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