導(dǎo)讀

心血管疾病作為困擾人類的重大醫(yī)學(xué)和科學(xué)難題，嚴(yán)重危害人類健康和生命安全，仍然是目前人類的首要死因。中醫(yī)藥在防治心血管疾病中發(fā)揮著不可替代的作用，具有自身的特色和明確的優(yōu)勢，然而其機(jī)理的不清楚阻礙了其進(jìn)一步推廣，也不利于心血管疾病的預(yù)防和治療。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)學(xué)科間交叉整合、學(xué)組間交流協(xié)作，在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用間建立有效的互動(dòng)聯(lián)系，引領(lǐng)更多醫(yī)學(xué)研究聚焦臨床疾病的防治，加速由“發(fā)現(xiàn)”到“實(shí)現(xiàn)”的轉(zhuǎn)變，最終使患者受益，即“來自臨床，服務(wù)臨床”，為中醫(yī)藥學(xué)這一來源于臨床實(shí)踐的學(xué)科發(fā)展和研究方向提供了借鑒模式?；诖耍紤]到血管生成在心血管疾病的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸中扮演的重要角色，本文在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念指導(dǎo)下，從理論基礎(chǔ)、病機(jī)病理、應(yīng)用方藥和物質(zhì)基礎(chǔ)四個(gè)方面，整理了血管生成相關(guān)心血管疾病的中醫(yī)藥論治概況，旨在從臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)到現(xiàn)代基礎(chǔ)研究總結(jié)中醫(yī)藥防治的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)，為相關(guān)疾病的基礎(chǔ)研究和臨床診治提供依據(jù)。

Citation：Cui HR, Zheng JX, Zhang XY, Shang HC. Prevention and treatment of traditional Chinese medicine against angiogenesis-related cardiovascular diseases based on translational medicine. TMR Modern Herbal Medicine. 2022; 5(2):8.

1. 前言

心血管系統(tǒng)是脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)育的第一個(gè)功能器官系統(tǒng)，也是維持體內(nèi)組織平衡的基礎(chǔ)。心血管疾病作為困擾人類的重大科學(xué)難題，嚴(yán)重危害人類健康和生命安全，過去30年來，相關(guān)領(lǐng)域的基礎(chǔ)和臨床研究取得了可觀的進(jìn)步，但心血管疾病仍然是目前人類最首要的死因（如圖1所示）。血管生成（angiogenesis）是血管結(jié)構(gòu)形成的基礎(chǔ)，血管生長過程的任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，都會(huì)引起血管功能的障礙，從而導(dǎo)致人類多種疾病的發(fā)生。近年來，科學(xué)家們一直關(guān)注血管生成在心血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化中所扮演的不同角色。研究表明，促血管生成因子被廣泛認(rèn)為是治療缺血性心臟病及增強(qiáng)動(dòng)脈內(nèi)皮保護(hù)功能的強(qiáng)有力藥物，目前廣泛開展的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等介入研究，僅適于直徑大于2mm的動(dòng)脈，對直徑小于2mm的動(dòng)脈和一些冠狀動(dòng)脈彌漫性病變、多次手術(shù)或缺乏動(dòng)靜脈移植物等的患者仍無法進(jìn)行以上的再血管化治療；而促進(jìn)缺血區(qū)的治療性血管新生策略可以通過刺激心肌缺血區(qū)小血管生長和側(cè)枝循環(huán)的形成實(shí)現(xiàn)心肌缺血區(qū)的自我搭橋，對相當(dāng)數(shù)量的彌漫性冠脈病變以及難以接受傳統(tǒng)血管重建治療的患者，可能成為一種極具吸引力的治療模式。相反，新生血管的形成促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的病變，并且是導(dǎo)致斑塊破裂不穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素，抑制性血管生成策略可以有效改善動(dòng)脈粥樣硬化的疾病進(jìn)展。

中醫(yī)藥在防治心血管疾病中發(fā)揮著不可替代的作用，具有自身的特色和明確的優(yōu)勢，然而其機(jī)理的不清楚阻礙了其進(jìn)一步推廣，也不利于人類疾病的預(yù)防和治療。1992年，Science雜志發(fā)表文章，提出了“Bench to Bedside”(B to B)概念，意思是將實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床使用的診療技術(shù)和方法的過程。1996年，Lancet雜志首次提出了“Translational Medicine”，即轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)這一新名詞，其強(qiáng)調(diào)基礎(chǔ)科學(xué)與臨床實(shí)踐的有機(jī)結(jié)合。2003年，美國國立衛(wèi)生研究院 Zerhouni 教授提出轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是把醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究成果快速有效地轉(zhuǎn)化為臨床治療手段，強(qiáng)調(diào)從實(shí)驗(yàn)室到病床旁的連接，通常稱之為“從實(shí)驗(yàn)室到病床”（Bench to Bedside），其目標(biāo)是改變基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、藥物研發(fā)和健康促進(jìn)之間相對獨(dú)立的研究現(xiàn)狀，建立彼此之間的緊密聯(lián)系，縮短從實(shí)驗(yàn)室研究到臨床診療的過程，將基礎(chǔ)研究獲得的成果快速轉(zhuǎn)化為預(yù)防、診斷和治療的方法和產(chǎn)品；同時(shí)，將臨床發(fā)現(xiàn)的問題及時(shí)反饋到實(shí)驗(yàn)室，從而進(jìn)行更深入的研究，推動(dòng)醫(yī)學(xué)全面可持續(xù)的發(fā)展。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)學(xué)科間交叉整合、學(xué)組間交流協(xié)作，在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用間建立有效的互動(dòng)聯(lián)系，引領(lǐng)更多醫(yī)學(xué)研究聚焦臨床疾病的防治，加速由 “發(fā)現(xiàn)”到“實(shí)現(xiàn)”的轉(zhuǎn)變，最終使患者受益，即“來自臨床，服務(wù)臨床”。此后，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)越來越受到全球醫(yī)藥界關(guān)注，目前已成為醫(yī)藥領(lǐng)域新的研究及應(yīng)用熱點(diǎn)，也為理解中醫(yī)藥防治血管生成相關(guān)心血管疾病提供了新的契機(jī)?；诖?，本文基于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)思想，從理論基礎(chǔ)、病機(jī)病理、應(yīng)用方藥和物質(zhì)基礎(chǔ)三個(gè)方面，整理了血管生成相關(guān)心血管疾病的中醫(yī)藥論治概況，旨在從臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)到現(xiàn)代基礎(chǔ)研究總結(jié)中醫(yī)藥防治該疾病的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)，為相關(guān)基礎(chǔ)研究和臨床診治提供依據(jù)。

圖1. 心血管疾病藥物療法的局限性

2. 理論基礎(chǔ)

“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)”，作為中醫(yī)藥防治血管生成相關(guān)心血管疾病的核心指導(dǎo)原則，絡(luò)脈絡(luò)病理論是中醫(yī)藥理論體系中重要組成部分，自內(nèi)經(jīng)、難經(jīng)中提出絡(luò)脈的概念，奠定了理論基礎(chǔ)以來，于漢代以《傷寒雜病論》為代表應(yīng)用于臨床，至明清時(shí)期，以葉天士、喻昌為代表的醫(yī)家為該理論發(fā)展做出了一定貢獻(xiàn)，迄今，現(xiàn)代醫(yī)家努力嘗試以現(xiàn)代科技闡釋絡(luò)脈絡(luò)病學(xué)說的科學(xué)內(nèi)涵，將現(xiàn)代研究成果結(jié)合到絡(luò)脈絡(luò)病理論及臨床論治中，承前人之所成，啟后世之法門。

2.1 春秋戰(zhàn)國時(shí)期

春秋戰(zhàn)國時(shí)期提出了絡(luò)脈的概念，奠定了絡(luò)脈絡(luò)病理論的基礎(chǔ)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出絡(luò)的概念，出現(xiàn)了絡(luò)、絡(luò)脈、血絡(luò)、陽絡(luò)、陰絡(luò)等以絡(luò)為中心的提法，《靈樞·脈度》記載：“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫”，初步奠定了絡(luò)脈絡(luò)病理論的基礎(chǔ)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為，絡(luò)脈的生理功能包括貫通營衛(wèi)、津血互滲作用、滲灌氣血、溝通表里經(jīng)脈等，在絡(luò)病的診治方面提出了結(jié)絡(luò)、血絡(luò)、盛絡(luò)、橫絡(luò)、虛絡(luò)等專業(yè)術(shù)語及“絡(luò)病治血”、“以見通之”等治則。

2.2 漢代至明末

漢代張仲景將前人總結(jié)的絡(luò)脈絡(luò)病理論成果從辨證論治的角度應(yīng)用于臨床實(shí)踐，其著作《傷寒論》、《金匱要略》論述了絡(luò)脈病證的病機(jī)、治法及方藥，認(rèn)為絡(luò)病的病機(jī)包括外邪入絡(luò)、絡(luò)脈損傷、絡(luò)脈空虛、瘀血凝絡(luò)、痰飲阻絡(luò)等，主要采用辛溫通絡(luò)、化痰逐瘀通絡(luò)、活血通絡(luò)、行氣化瘀通絡(luò)、蟲蟻搜剔通絡(luò)等治法，常用方藥包括旋覆花湯、下瘀血湯、大黃蟲丸等，為后世醫(yī)家提供了理論與實(shí)踐依據(jù)。隋唐宋金元時(shí)期，王叔和、巢元方、朱丹溪等醫(yī)家論述了絡(luò)脈相關(guān)的癥候病因與小活絡(luò)丹、芎歸湯等治法方藥，發(fā)展了絡(luò)脈絡(luò)病理論。

2.3 明清時(shí)期

明清時(shí)期，溫病學(xué)派的發(fā)展從病因分析和診治要點(diǎn)等方面為絡(luò)脈絡(luò)病理論的學(xué)說完整性發(fā)揮了重要作用。葉天士提出了“久病入絡(luò)”、“久痛入絡(luò)”等絡(luò)病特點(diǎn)，在《臨證指南醫(yī)案》中記載了癥積、痹癥等諸多絡(luò)病相關(guān)診治的病案，總結(jié)了絡(luò)病的常見病證與論治方法，善用辛溫通絡(luò)、辛潤通絡(luò)、辛香通絡(luò)、蟲蟻通絡(luò)、辛甘通補(bǔ)、滋潤通補(bǔ)等方藥，提倡“絡(luò)以辛為泄”、辛潤結(jié)合的用藥特點(diǎn)。吳鞠通強(qiáng)調(diào)“初病入絡(luò)”，重視毒邪對絡(luò)病的致病特點(diǎn)，發(fā)展了葉氏“久病入絡(luò)”、“久痛入絡(luò)的學(xué)術(shù)思想?！?/p>

2.4 近現(xiàn)代

近現(xiàn)代，隨著疾病譜的變化，現(xiàn)代醫(yī)家借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的概念及診治方法，致力于發(fā)展絡(luò)脈絡(luò)病理論。王永炎院士系統(tǒng)總結(jié)了絡(luò)脈研究，提出了絡(luò)病的概念及診療新思路，為腦病的理論和診療作出了突出的貢獻(xiàn)；張伯禮院士提出久病入絡(luò)的現(xiàn)代病理實(shí)質(zhì)；吳以嶺院士提出基于絡(luò)病理論的絡(luò)脈學(xué)說，系統(tǒng)闡釋了絡(luò)病的癥候特點(diǎn)及辨治方法，為心腦血管疾病的理論和診療創(chuàng)新提供了完整的理論依據(jù)。

3. 中醫(yī)學(xué)病機(jī)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理

絡(luò)道亢變，涉及到動(dòng)脈粥樣硬化等，這類病證的常見病因包括外感六淫、內(nèi)生七情，如血結(jié)、寒氣、溫邪、邪風(fēng)、木火、暑邪、飲氣、懸飲、虐邪、瘀熱、血傷等邪氣擾動(dòng)絡(luò)脈，導(dǎo)致絡(luò)脈內(nèi)環(huán)境失穩(wěn)定，絡(luò)道增生無制，病變涉及臟腑、氣血津液、陰陽、神志等功能與形質(zhì)變化，如圖1.4所示。例如，“令邪客于皮毛，入舍于孫絡(luò)，留而不去，閉塞不通，不得入于經(jīng)，流溢于大絡(luò)，而生奇病也”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化的危害性在于其不穩(wěn)定斑塊突發(fā)破裂所導(dǎo)致的致命性病變，Paterson第一個(gè)提出血管滋養(yǎng)管是斑塊內(nèi)出血的主要來源；Barger 等人發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化病人冠狀動(dòng)脈中存在大量斑塊微血管，并且提示斑塊新生血管形成在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)理中起重要作用；研究表明內(nèi)膜新生血管形成和出血是與易損斑塊密切相關(guān)的組織病理學(xué)特征。不穩(wěn)定斑塊中新生血管的形成增加。這些新生血管具有較弱的完整性從而易發(fā)生泄漏，引起復(fù)發(fā)性出血事件，在此過程中紅細(xì)胞被輸送到斑塊壞死核心，進(jìn)而引起炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)。單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等促炎癥細(xì)胞從新生血管中滲出并穿過血管外膜，促進(jìn)慢性炎癥的發(fā)生。因此人們認(rèn)為血管形成與心血管事件的發(fā)生相關(guān)，并且具有預(yù)測價(jià)值。

絡(luò)脈不充，涉及到缺血性心腦血管疾病，常見病因?yàn)橥飧辛?、?nèi)生七情，導(dǎo)致邪氣阻隔、絡(luò)脈氣血不通，營血虧虛、絡(luò)脈空虛不能內(nèi)守，或病邪傷及絡(luò)脈絡(luò)血，病變涉及臟腑、氣血津液、陰陽、神志等功能與形質(zhì)變化。例如，直接導(dǎo)致死亡的急性缺血性心肌梗死，特征性在于心肌細(xì)胞由于長期缺血，缺氧，導(dǎo)致心肌灌注降低，從而引起心肌損傷、心功能不全和心力衰竭，中醫(yī)學(xué)病機(jī)為心之脈絡(luò)淤塞、脈絡(luò)津血互換障礙導(dǎo)致的心神失養(yǎng)。缺血性心臟病仍位于全球死亡原因首位。自2000年美國心血管病年會(huì)提出“治療性血管新生療法”以來，促血管新生治療藥物一直是生物醫(yī)學(xué)上的研究熱點(diǎn)?？茖W(xué)研究表明，經(jīng)促血管新生治療后，心臟缺血區(qū)域新生血管的數(shù)量有所增加，血流量增加，梗死區(qū)域面積縮小，心肌細(xì)胞重新獲得氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)，局部代謝水平明顯改善。同時(shí)心肌細(xì)胞凋亡和壞死的程度明顯降低，心臟射血分?jǐn)?shù)增加，心功能得以恢復(fù)。因此該治療方法被人們稱之為“藥物性心臟自身搭橋”。多項(xiàng)研究表明當(dāng)機(jī)體處于急性應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，血管內(nèi)皮生長 因子（VEGF）與堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）共同促進(jìn)著 血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖分化，激活缺血區(qū)域新生血管的形成，從而迅速且有效地促進(jìn)著心肌缺血區(qū)域側(cè)支循環(huán)的重新建立，改善機(jī)體的急性缺血，缺氧狀態(tài)。迄今為止，促新生血管治療的嘗試已產(chǎn)生較好的臨床益處。如圖2所示。

圖2. 血管生成相關(guān)心血管疾病的中醫(yī)學(xué)病機(jī)示意圖

3. 應(yīng)用方藥

3.1 活血化瘀法

“凡血證總以去瘀為要”，活血化瘀通絡(luò)法重在調(diào)和營衛(wèi)，養(yǎng)血和絡(luò)，扶正培本。常用中藥包括活血化瘀藥（紅花、川芎、郁金、莪術(shù)、姜黃、乳香等），解毒涼血散結(jié)藥（黃連、丹參、白花蛇舌草、苦參、梔子、蒲公英等），補(bǔ)氣護(hù)衛(wèi)藥（黃芪、人參等），藤類藥（大血藤、雞血藤等），蟲類藥（水蛭、土鱉蟲等）。臨床常用復(fù)方包括扶正培本類（平調(diào)飲、扶正抗癌湯、小柴胡湯、肺巖寧方等），活血化瘀類（血府逐瘀湯、桃紅四物湯、瘀毒清等），解毒散結(jié)類（鱉甲煎丸、改良莪術(shù)湯、消痰散結(jié)方、六神丸、清香散等），益氣扶正類（參七湯、補(bǔ)中益氣湯等），祛瘀生新類（生化湯、血府逐瘀湯、復(fù)元活血湯等）。

3.2 溫陽益氣法

“脈為血之府，氣為血之帥”，“經(jīng)脈者，行血?dú)舛鵂I陰陽”，“病在脈，調(diào)之血；病在血，調(diào)之絡(luò)”，調(diào)和血脈、溫陽益氣對促血管生成功能有重要作用，益氣行血以充其脈、益氣生血以通其絡(luò)，溫陽則氣血暢行，血脈和調(diào)，脈絡(luò)通則絡(luò)道生。常用中藥包括活血化瘀類（川芎、當(dāng)歸、丹參等）、溫陽類（桂枝等）、補(bǔ)益類（黨參、黃芪等）。臨床常用復(fù)方為溫通和脈類（和血生絡(luò)方、溫陽益心方等）。

圖3. 血管生成相關(guān)心血管疾病的中醫(yī)治法方藥

4. 物質(zhì)基礎(chǔ)

進(jìn)一步，對上述方藥涉及主要成分的干預(yù)作用進(jìn)行總結(jié)，包括紅花、川芎、莪術(shù)、姜黃、黃連、丹參、白花蛇舌草、苦參、黃芪、人參、當(dāng)歸、水蛭、土鱉蟲、淫羊藿、山茱萸、太子參、天麻、山楂、紅景天、五味子、沙苑子、高良姜、雷公藤、藤黃、柴胡、石斛、穿心蓮、京大戟、青蒿、馬錢子、大黃、梔子等30余種中藥。研究發(fā)現(xiàn)，紅花中紅花黃色素能促進(jìn)急性心肌梗死大鼠的梗死邊緣區(qū)血管生成，羥基紅花黃色素A能通過降低基質(zhì)金屬蛋白酶-3的蛋白表達(dá)發(fā)揮血管生成抑制作用；丹參的丹參酮ⅡA、丹參多酚酸和水溶性成分能促進(jìn)血管生成，丹參酮Ⅰ、隱丹參酮、丹酚酸能抑制血管生成；人參的人參皂苷Rg1能促進(jìn)血管生成，人參皂苷Rg3能抑制血管生成；川芎的川芎嗪、姜黃的姜黃素、黃連的小檗堿和黃連堿和鹽酸小檗堿、白花蛇舌草的不同提取物、苦參的苦參堿和氧化苦參堿、土鱉蟲提取物、五味子的五味子多糖、沙苑子的沙苑子苷、高良姜的高良姜素、雷公藤的雷公藤紅素、藤黃的藤黃酸、柴胡的柴胡皂苷b2、石斛的金釵石斛多糖、穿心蓮的穿心蓮內(nèi)酯、京大戟的京大戟二氯甲烷、青蒿的青蒿琥酯、鱉甲水提物、馬錢子的馬錢子堿、大黃的大黃素、梔子的梔子苷被報(bào)道具有顯著的血管生成抑制作用；莪術(shù)中莪術(shù)醇、黃芪的黃芪甲苷和黃芪皂苷Ⅳ和毛蕊異黃酮、當(dāng)歸的當(dāng)歸多糖、水蛭的水蛭素和天然水蛭素、淫羊藿的淫羊藿苷、山茱萸的莫諾苷、太子參的太子參環(huán)肽B、天麻的醇提物、山楂的牡荊苷、紅景天的紅景天苷能促進(jìn)血管生成。如表1所示。

表1. 中藥成分對血管生成的干預(yù)作用

5. 結(jié)語

當(dāng)今轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)研究的重要趨勢和前沿領(lǐng)域，隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念和模式的不斷發(fā)展與成熟，中醫(yī)藥發(fā)展迎來了重大機(jī)遇，同時(shí)也面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。重視臨床需求，結(jié)合臨床，開展基礎(chǔ)研究供給側(cè)創(chuàng)新，是中醫(yī)藥研究的未來方向和關(guān)鍵路徑?！胺蛎}者，血之府也”，臨床治療性血管生成療法即刺激缺血組織促血管生成和建立側(cè)支循環(huán)，類似于中醫(yī)藥論治的“生脈”理論，包括“生血”、“生新”、“生肌”；臨床抑制血管生成療法即抑制腫瘤新生血管以阻斷營養(yǎng)供應(yīng)，類似于中醫(yī)藥論治的“化瘀散結(jié)”，本文在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)思想指導(dǎo)下，綜述了血管生成相關(guān)心血管疾病的中醫(yī)藥防治概況，認(rèn)識(shí)到，中醫(yī)藥學(xué)科惟有利用好自身的優(yōu)勢，強(qiáng)化轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，同時(shí)充分吸收現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的技術(shù)手段，才可能培育出一批具有較高臨床價(jià)值的上市品種，從而更好地為人類健康事業(yè)服務(wù)。

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