7月24日，美國(guó)化學(xué)會(huì)志上“悄無(wú)聲息”地發(fā)表了一篇有關(guān)高張力吲哚生物堿Pleiocarpamine以及其衍生物的合成工作[1]。如果說(shuō)這是合成史上濃墨重彩的一筆太顯夸張，但在吲哚生物堿合成史上，這絕對(duì)是值得記錄的一個(gè)瞬間。很少有分子像Pleiocarpamine這樣詭譎，從上個(gè)世紀(jì)六十年代開(kāi)始花費(fèi)了化學(xué)家們這么多年的光陰。如果只是考慮吲哚生物堿[2]，即便是高張力的Strictamine、Vincorine，容易散架的Arborisidine，還是籠狀的Alstonlarsine A，都已經(jīng)有了不止一條路線。至于被合成了無(wú)數(shù)遍的Strychnine，早已經(jīng)不是新鮮的目標(biāo)分子了，更不要提基本幾類的吲哚生物堿集群式合成已經(jīng)實(shí)現(xiàn)[3]。然而，此前Pleiocarpamine竟然只能從植物中提取，一點(diǎn)也不符合21世紀(jì)人類面對(duì)自然的“高傲”。

現(xiàn)在，人類終于做到了。看完逆合成分析，請(qǐng)別急于按照正向順序通覽合成路線——這也許是個(gè)學(xué)習(xí)的陷阱，只能學(xué)到策略（Tactic），學(xué)不到戰(zhàn)略（Strategy）。不妨試試倒著讀合成路線[4]——Pleiocarpamine這個(gè)分子一共只有A-E五個(gè)環(huán)，它看似只是“一個(gè)中等難度的分子”，但是從哪里去關(guān)上最后一個(gè)環(huán)就如同開(kāi)獎(jiǎng)，切錯(cuò)了就前功盡棄。每關(guān)一個(gè)環(huán)，就會(huì)向分子內(nèi)引入環(huán)張力，當(dāng)需要克服的張力超過(guò)一定的限度，就無(wú)法通過(guò)常規(guī)的化學(xué)反應(yīng)繼續(xù)關(guān)環(huán)了。對(duì)于Pleiocarpamine，人們已經(jīng)幾乎把所有環(huán)都切了一遍（紅）。例如，凡是試圖最后關(guān)上C環(huán)的路線都“死得很慘”；通過(guò)C-N鍵最后關(guān)E環(huán)則是仿生的策略，關(guān)環(huán)效果尚可但立體控制一般。而這篇文章的作者最后關(guān)上的是吲哚B環(huán)（藍(lán)），這也是迄今為止效果和立體控制都最成功的。筆者想說(shuō)，此次成功無(wú)疑是建立在前人大量失敗基礎(chǔ)上的。在這個(gè)世界上，真正的奇跡大概很少。

不惜歌者苦，但傷知音稀。據(jù)筆者了解，有一些不從事全合成研究的讀者也（主動(dòng)或被動(dòng)地）閱讀一些全合成文獻(xiàn)，試圖從全合成中學(xué)習(xí)新反應(yīng)、新思路。有些糟糕的是，在一小部分人眼中，優(yōu)美的合成變成了反應(yīng)的堆砌，有新反應(yīng)就是“好的”合成，沒(méi)有新反應(yīng)就是“沒(méi)意思”的合成，全然不去了解該類分子合成研究的歷程，更無(wú)法體會(huì)全合成工作的難度。實(shí)際上，如果連一些最基本的反應(yīng)條件和機(jī)理都不能牢固掌握，也只能囫圇吞棗地去速覽這些精美的作品，最后便想當(dāng)然地以為，在如此復(fù)雜的分子上進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)與在那些簡(jiǎn)單而扁平的分子上進(jìn)行研究是一樣的，于是讀得越多偏見(jiàn)越深。筆者雖然已經(jīng)離開(kāi)了這個(gè)領(lǐng)域，但仍然極力反對(duì)這種態(tài)度，每每聽(tīng)到這類點(diǎn)評(píng)就如坐針氈，想要跳起來(lái)指責(zé)他們的褻瀆。但那又如何呢？筆者終究還是沒(méi)有跳起來(lái)。人與人之間的思想隔閡是如此之大，唯一共通的，大概是人類普遍擁有著的好高騖遠(yuǎn)、不勞而獲的世紀(jì)幻想。筆者已經(jīng)沒(méi)有什么吐槽的心力，只想說(shuō)：發(fā)現(xiàn)有偶然，科學(xué)無(wú)捷徑。

參考閱讀

[1] 10.1021/jacs.3c05811

[2] 10.1016/j.gresc.2021.10.009（關(guān)于這幾個(gè)分子的文獻(xiàn)太多，請(qǐng)恕筆者不能一一列舉，感興趣讀者可根據(jù)名稱逐一查詢）

[3] (1) 10.1016/j.chempr.2017.04.007 (2) 10.1038/s41557-023-01264-4.

[4] 還有一個(gè)原因，全合成的最后幾步往往是在高度復(fù)雜的中間體上進(jìn)行的。因此，能夠用于最后幾步轉(zhuǎn)化的往往是人類掌握的有機(jī)反應(yīng)中普適性和兼容性最強(qiáng)的那一部分，它們和“核心反應(yīng)”一樣值得被關(guān)注。而在路線前部出現(xiàn)的反應(yīng)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其來(lái)源的廣泛性、重現(xiàn)的穩(wěn)定性和擴(kuò)量的可行性。

最后更新2023-07-30