專(zhuān)題一:CADD蛋白結(jié)構(gòu)分析、虛擬篩選、分子對(duì)接（蛋白-蛋白、蛋白-多肽）

第一天上午?

生物分子互作基礎(chǔ)

1.生物分子相互作用研究方法

1.1蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理

1.2 分子對(duì)接研究生物分子相互作用

1.3 蛋白蛋白對(duì)接研究分子相互作用?

蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)

1. PDB 數(shù)據(jù)庫(kù)介紹

1.1 PDB蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)功能

1.2 PDB蛋白數(shù)據(jù)可獲取資源

1.3 PDB蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)藥物研發(fā)的重要性

2.PDB 數(shù)據(jù)庫(kù)的使用

2.1 靶點(diǎn)蛋白結(jié)構(gòu)類(lèi)型、數(shù)據(jù)解讀及下載

2.2 靶點(diǎn)蛋白結(jié)構(gòu)序列下載

2.3 靶點(diǎn)蛋白背景分析

2.4 相關(guān)數(shù)據(jù)資源獲取途徑

2.4 批量下載蛋白晶體結(jié)構(gòu)

第一天下午?

蛋白結(jié)構(gòu)分析

1. Pymol 軟件介紹

1.1 軟件安裝及初始設(shè)置??

1.2 基本知識(shí)介紹（如氫鍵等）

2.Pymol 軟件使用

2.1蛋白小分子相互作用圖解

2.2 蛋白蛋白相互作用圖解

2.3 蛋白及小分子表面圖、靜電勢(shì)表示

2.4蛋白及小分子結(jié)構(gòu)疊加及比對(duì)

2.5繪相互作用力

2.6 Pymol動(dòng)畫(huà)制作

實(shí)例講解與練習(xí)：

（1）尼洛替尼與靶點(diǎn)的相互作用，列出相互作用的氨基酸，并導(dǎo)出結(jié)合模式圖

（2）制作結(jié)合口袋表面圖

（3）Bcr/Abl靶點(diǎn)的PDB結(jié)構(gòu)疊合

（4）制作蛋白相互作用動(dòng)畫(huà)

（5）針對(duì)ACE2和新冠病毒Spike的蛋白晶體復(fù)合物，制作蛋白-蛋白相互作用

第二天上午

同源建模

1. 同源建模原理介紹

1.1 同源建模的功能及使用場(chǎng)景

1.2 同源建模的方法

2. Swiss-Model 同源建模；

2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法）

2.2 蛋白序列比對(duì)

2.3 蛋白模板選擇

2.4 蛋白模型搭建

2.5 模型評(píng)價(jià)（蛋白拉曼圖）

2.6 蛋白模型優(yōu)化 ???????????????????????

實(shí)例講解與練習(xí)：用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根據(jù)相應(yīng)參數(shù)和方法評(píng)價(jià)模型

第二天下午

小分子構(gòu)建

1. ChemDraw軟件介紹

????1.1小分子結(jié)構(gòu)構(gòu)建

1.2 小分子理化性質(zhì)（如分子量、clogP等）計(jì)算

實(shí)例講解與練習(xí)：分別構(gòu)建大環(huán)、氨基酸、DNA、RNA等分子?

小分子化合物庫(kù)

?

1. 小分子數(shù)據(jù)庫(kù)

1.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等數(shù)據(jù)庫(kù)介紹及使用

1.2 天然產(chǎn)物、中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)介紹及使用

第三天上午

生物分子相互作用Ⅰ

1.?分子對(duì)接基礎(chǔ)??

分子對(duì)接原理及對(duì)接軟件介紹

2. 分子對(duì)接軟件（Autodock) 使用

????2.1半柔性對(duì)接

???????2.1.1 ?小分子配體優(yōu)化準(zhǔn)備

???????2.1.2 ?蛋白受體優(yōu)化及坐標(biāo)文件準(zhǔn)備

???????2.1.3 ?蛋白受體格點(diǎn)計(jì)算

???????2.1.4 ?半柔性對(duì)接計(jì)算

2.2對(duì)接結(jié)果評(píng)價(jià)

???????2.2.1 ?晶體結(jié)構(gòu)構(gòu)象進(jìn)行對(duì)比

???????2.2.2 ?能量角度評(píng)價(jià)對(duì)接結(jié)果

???????2.2.3 ?聚類(lèi)分析評(píng)價(jià)對(duì)接結(jié)果

???????2.2.4 ?最優(yōu)結(jié)合構(gòu)象的選擇

???????2.2.5 ?已知活性化合物對(duì)接結(jié)果比較 ?????????

實(shí)例講解與練習(xí)：激酶Bcr/Abl靶點(diǎn)抑制劑的半柔性對(duì)接

第三天下午

生物分子相互作用II?

2.3柔性對(duì)接

???????2.3.1 ?小分子配體優(yōu)化準(zhǔn)備

???????2.3.2 ?蛋白受體優(yōu)化及坐標(biāo)文件準(zhǔn)備

???????2.3.3 ?蛋白受體格點(diǎn)計(jì)算

???????2.3.4 ?柔性對(duì)接計(jì)算及結(jié)果評(píng)價(jià)

???????2.3.6 ?半柔性對(duì)接與柔性對(duì)接比較與選擇

實(shí)例講解與練習(xí)：Bcr/Abl靶點(diǎn)抑制劑的柔性對(duì)接

虛擬篩選

3. 分子對(duì)接用于虛擬篩選（Autodock）

????3.1 虛擬篩選定義、流程構(gòu)建及演示

????3.2 靶點(diǎn)蛋白選擇、化合物庫(kù)獲取

3.3虛擬篩選

3.4?結(jié)果分析（打分值、能量及相互作用分析）

實(shí)例講解與練習(xí)：Bcr/Abl靶點(diǎn)抑制劑的虛擬篩選?

小分子格式轉(zhuǎn)換

1.?openbabel的介紹和使用

1.1 openbabel軟件介紹

1.2 小分子結(jié)構(gòu)類(lèi)型

1.3 小分子結(jié)構(gòu)類(lèi)型轉(zhuǎn)換?

答疑

針對(duì)前三天學(xué)習(xí)問(wèn)題的答疑?

第四天上午

拓展對(duì)接使用場(chǎng)景（上）

1.蛋白-蛋白大分子對(duì)接

1.1蛋白-蛋白對(duì)接的應(yīng)用場(chǎng)景

1.2相關(guān)程序的介紹

1.3 受體和配體蛋白前期優(yōu)化準(zhǔn)備

1.4 載入受體和配體分子

1.5蛋白蛋白相互作用對(duì)接位點(diǎn)設(shè)定

1.6蛋白蛋白對(duì)接結(jié)果分析與解讀

實(shí)例講解與練習(xí)：新冠病毒Spike蛋白及宿主蛋白ACE2的對(duì)接

2.蛋白-多肽對(duì)接

2.1蛋白-多肽相互作用簡(jiǎn)介

2.2蛋白-多肽分子預(yù)處理

2.3蛋白-多肽分子對(duì)接

2.4對(duì)接結(jié)果展示與分析

實(shí)例講解與練習(xí)：新冠靶點(diǎn)3CL與多肽/類(lèi)多肽抑制劑的對(duì)接

3.含金屬離子的蛋白靶點(diǎn)與小分子對(duì)接

3.1 金屬酶蛋白-配體的相互作用介紹

3.2相關(guān)蛋白及配體分子的收集與預(yù)處理

3.3金屬離子的處理與準(zhǔn)備

3.4金屬輔酶蛋白-配體的對(duì)接

3.5對(duì)接結(jié)果展示與分析

實(shí)例講解與練習(xí)：基質(zhì)金屬蛋白酶MMP及其抑制劑對(duì)接

第四天下午

拓展對(duì)接使用場(chǎng)景（下）

4.小分子與小分子對(duì)接

4.1小分子-小分子相互作用簡(jiǎn)介

4.2小分子結(jié)構(gòu)預(yù)處理

4.3小分子-小分子對(duì)接

4.4對(duì)接結(jié)果展示與分析

實(shí)例講解與練習(xí)：環(huán)糊精與藥物小分子的對(duì)接

5.核酸-小分子對(duì)接

5.1核酸-小分子的應(yīng)用場(chǎng)景

5.2核酸-小分子相互作用簡(jiǎn)介

5.3核酸-小分子的預(yù)處理

5.4核酸-小分子對(duì)接

5.5相關(guān)結(jié)果的展示與分析

實(shí)例講解與練習(xí)：DNA G-四鏈體和配體分子對(duì)接

6.共價(jià)對(duì)接

6.1共價(jià)對(duì)接的原理及應(yīng)用場(chǎng)景

6.2蛋白和共價(jià)結(jié)合配體的預(yù)處理

6.3藥物分子與靶蛋白的共價(jià)對(duì)接

6.6相關(guān)結(jié)果的展示與分析

實(shí)例講解與練習(xí)：激酶靶點(diǎn)EGFR抑制劑的共價(jià)對(duì)接? ??

第五天上午

基于碎片藥物設(shè)計(jì)

1.?基于碎片藥物設(shè)計(jì)

1.1基于碎片的藥物設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)

1.2 基于碎片化合物庫(kù)構(gòu)建

1.2.1 骨架替換

1.2.2 碎片連接

1.2.3 碎片生長(zhǎng)

1.3 基于藥效團(tuán)的化合物庫(kù)生成

1.4 基于蛋白結(jié)合口袋的化合物庫(kù)生成

1.5 基于分子描述符的化合物庫(kù)生成

1.6 基于BREED規(guī)則的化合物庫(kù)構(gòu)建? ? ? ? ??

1.7 基于碎片的化合物庫(kù)篩選 ???????????????????

實(shí)例講解與練習(xí)：基于片段的Bcr/Abl靶點(diǎn)抑制劑優(yōu)化與改造

第五天下午

構(gòu)效關(guān)系分析

1. 3D-QSAR模型構(gòu)建（Sybyl軟件）

1.1 小分子構(gòu)建

1.2?創(chuàng)建小分子數(shù)據(jù)庫(kù)

1.3 小分子加電荷及能量?jī)?yōu)化

1.4 分子活性構(gòu)象確定及疊合

1.5 創(chuàng)建3D-QSAR模型

1.6 CoMFA和CoMSIA模型構(gòu)建

1.7 測(cè)試集驗(yàn)證模型

1.8?模型參數(shù)分析

1.9?模型等勢(shì)圖分析

1.10 3D-QSAR模型指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)

實(shí)例講解與練習(xí)：激酶靶點(diǎn)Bcr/Abl抑制劑的構(gòu)效關(guān)系模型構(gòu)建與活性預(yù)測(cè)

第六天全天

分子動(dòng)力學(xué)模擬

1. 分子動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)介（GROMACS軟件）

1.1分子動(dòng)力學(xué)基本原理

1.2 ?Linux 系統(tǒng)介紹

1.3 ?分子動(dòng)力學(xué)軟件介紹（Gromacs）

2. Gromacs 進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬

2.1 配體分子的處理

2.2 蛋白結(jié)構(gòu)的處理

2.3 修改蛋白坐標(biāo)文件

2.4修改拓?fù)湮募?/p>

2.5構(gòu)建盒子并放入溶劑

2.6平衡系統(tǒng)電荷

2.7能量最小化

2.8 NVT平衡

2.9 NPT平衡

2.10 產(chǎn)出動(dòng)力學(xué)模擬

3. 分子動(dòng)力學(xué)結(jié)果分析

3.1軌跡文件觀察

3.2能量數(shù)據(jù)作圖

3.3 軌跡修正處理

3.4 回旋半徑分析

3.5 計(jì)算蛋白構(gòu)象的RMSD 變化

3.6計(jì)算原子位置的RMSF變化

3.7 蛋白配體構(gòu)象聚類(lèi)

3.8蛋白配體相互作用氫鍵分析

3.9 蛋白配體相互作用能分析

實(shí)例講解與練習(xí)：

（1）水中的溶菌酶純蛋白模擬

（2）T4溶菌酶及配體復(fù)合物模擬?

答疑

針對(duì)后三天學(xué)習(xí)問(wèn)題的答疑

tel：15010498280（vx同）

qq：745729222