抑郁癥是常見的精神疾病。近日，Thomas D. Als 和Anders D. B?rglum等人通過全基因組關(guān)聯(lián)研究識(shí)別了243個(gè)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)抑郁癥高度多基因，對其他精神疾病也有影響。性別和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著。這有助于深化抑郁癥研究和精準(zhǔn)治療。

他們的成果發(fā)表在最新一期的Nature Medicine雜志上，名為 “Depression pathophysiology, risk prediction of recurrence and comorbid psychiatric disorders using genome-wide analyses”

抑郁癥是復(fù)雜精神疾病，患病率15-20%，常伴發(fā)病和高死亡率。抑郁癥患者患其他精神障礙風(fēng)險(xiǎn)升高，雙向關(guān)聯(lián)。遺傳研究顯示遺傳影響，但遺傳信息在臨床應(yīng)用中仍有挑戰(zhàn)。最新全基因組關(guān)聯(lián)研究揭示了多個(gè)抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，解釋遺傳性一部分。未來需更大規(guī)模研究深入了解抑郁癥遺傳基礎(chǔ)，并改善精神病學(xué)診斷和治療。

1. 全基因組關(guān)聯(lián)

作者分析了基于丹麥出生人口的iPSYCH里面的抑郁癥患者病例隊(duì)列，包括1981年至2008年期間接受治療的個(gè)體。與最新的抑郁癥 GWAS（2021年5月，18,629病例和17,841對照）相比，iPSYCH2015隊(duì)列擴(kuò)展了數(shù)據(jù)，最終涵蓋30,618名DEP和38,200名對照。加入FinnGen研究的數(shù)據(jù)后，總共有371,184名抑郁癥和978,703名對照。使用METAL進(jìn)行了SNP影響的元分析，發(fā)現(xiàn)了243個(gè)不同位點(diǎn)的303個(gè)全基因組顯著關(guān)聯(lián) （圖1）。

GCTA-COJO條件關(guān)聯(lián)分析保留了251個(gè)獨(dú)立SNP。其中，64個(gè)位點(diǎn)是新發(fā)現(xiàn)，其中三個(gè)最重要的位點(diǎn)分別位于NEGR1、SORCS3和HIST1組蛋白簇附近，與抑郁癥相關(guān)。此外，GABRA1位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)提示GABA受體在抑郁癥病因中可能起作用，這對抗抑郁藥的治療具有潛在重要性。

圖1. 曼哈頓圖和抑郁癥的TWAS

2. 遺傳相關(guān)性和遺傳性

使用LDsc分析GWAS元分析，表明主要源自多基因信號(hào)。單個(gè)GWAS顯示顯著的遺傳相關(guān)性，支持元分析。iPSYCH隊(duì)列SNP遺傳性估計(jì)值（?2SNP = 0.167）較其他隊(duì)列高（圖2），可能與樣本特征有關(guān)。抑郁癥與多個(gè)表型顯著相關(guān)，包括精神障礙、ADHD、ASD、BP、SZ、ANX、酒精依賴和大麻使用障礙。MiXeR分析發(fā)現(xiàn)大約11,750個(gè)常見變異與抑郁癥相關(guān)，顯示抑郁癥是基因最多的精神疾病之一，風(fēng)險(xiǎn)變異數(shù)量約為7,000-10,500。研究揭示了抑郁癥與多種表型之間的遺傳重疊關(guān)系。

圖2.使用MiXeR的抑郁癥和選定的表型之間的遺傳重疊

3. 組織和細(xì)胞型富集

作者對GWAS結(jié)果在人體組織的轉(zhuǎn)錄組學(xué)剖面進(jìn)行了檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，腦組織中具有顯著的富集現(xiàn)象，包括所有腦組織。細(xì)胞類型富集分析表明，主要神經(jīng)元細(xì)胞類型，如多巴胺能和GABA能神經(jīng)元，也與之顯著相關(guān)。此外，在人類前額葉皮層中，GABA能神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞（OPC）在產(chǎn)前階段富集。通過LD評分分析和表觀基因組圖交叉，再次觀察到大腦和非大腦組織之間的富集差異?？傮w而言，神經(jīng)元細(xì)胞類型在遺傳性影響方面表現(xiàn)最為顯著，與突觸喪失和功能連接缺陷相關(guān)，而星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系中的富集則有待深入研究。

圖3.細(xì)胞型富集

4. 與認(rèn)知表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)

教育水平與抑郁癥負(fù)遺傳相關(guān)性顯著。作者分析了抑郁癥多基因評分與費(fèi)城神經(jīng)發(fā)育隊(duì)列中15項(xiàng)認(rèn)知測試的關(guān)系，包括執(zhí)行控制、情節(jié)記憶、復(fù)雜認(rèn)知、社會(huì)認(rèn)知和感覺運(yùn)動(dòng)速度。抑郁癥 PRS與抽象思維和心理靈活性呈負(fù)相關(guān)，且更嚴(yán)格的抑郁癥定義呈現(xiàn)更強(qiáng)的負(fù)關(guān)聯(lián)，包括執(zhí)行控制和口頭推理領(lǐng)域，關(guān)注注意力、抽象思維和心理靈活性（ 圖4），這與觀察性研究一致，指出抑郁癥患者在執(zhí)行功能、記憶、語言和注意力等認(rèn)知領(lǐng)域表現(xiàn)較差，提示遺傳抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)與社區(qū)青年中特定認(rèn)知功能減弱相關(guān)。

圖4. 抑郁癥 PRS與認(rèn)知能力的關(guān)聯(lián)

5. 經(jīng)常性抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測

為了研究PRS是否可預(yù)測首次抑郁癥患者的復(fù)發(fā)，作者進(jìn)行了Cox回歸分析，估計(jì)了醫(yī)院首次診斷為抑郁癥的個(gè)體在時(shí)間推移中發(fā)生第二次抑郁癥發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果表明，抑郁癥 PRS升高與第二次抑郁癥發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。例如，在第十個(gè)抑郁癥 PRS分位數(shù)中，風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。同樣，隨著時(shí)間，第二次診斷抑郁癥的絕對風(fēng)險(xiǎn)增加，第十個(gè)分位數(shù)達(dá)到38%，而最低和中分位數(shù)分別為29%和33%（圖5）。其他精神疾病PRS分析中，僅BP PRS顯著相關(guān)。

圖5. 按多基因評分分層的再發(fā)和發(fā)展共病疾病的絕對風(fēng)險(xiǎn)

總結(jié)

作者對130多萬人進(jìn)行了抑郁癥 GWAS元分析，發(fā)現(xiàn)了251個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)變體，其中64個(gè)為新的。研究聚焦?jié)撛谝蚬?，揭示了神?jīng)發(fā)育、產(chǎn)前GABA能神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系的新富集。研究還確認(rèn)了抑郁癥亞組中的多基因結(jié)構(gòu)，并強(qiáng)調(diào)了高風(fēng)險(xiǎn)抑郁癥病例中的復(fù)發(fā)和精神病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加，為精確精神病學(xué)方法提供了重要信息。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41591-023-02352-1

參考文獻(xiàn)

Als TD, Kurki MI, Grove J, et al. Depression pathophysiology, risk prediction of recurrence and comorbid psychiatric disorders using genome-wide analyses. Nat Med. 2023;29(7):1832-1844. doi:10.1038/s41591-023-02352-1

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






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