最近出現的更為準確的環(huán)路探測技術證明了在嚙齒類動物中，海馬體參與了食欲產生的過程。據報道，這種功能至少部分是由外側下丘腦（LH）的輸入介導的，包括那些涉及產生食欲的外側下丘腦神經肽。然而，這個回路在人類中仍然亟待探索。

基于以上背景，2023年8月30日美國賓夕法尼亞大學Casey H . Halpern研究團隊在Nature發(fā)表論文“An orexigenic subnetwork within the human hippocampus”。 從影像學、電生理、 病理學角度揭示了外側下丘腦在人類的食欲環(huán)路中的作用。

本研究得出了以下結論：從結構上看，食欲環(huán)路的纖維匯聚于海馬體的背外側（即 dlHPC）；同時通過對dlHPC 的單脈沖刺激進一步驗證了LH 和 dlHPC 之間的相互連接，即導致 了LH 區(qū)域的急劇且快速的誘發(fā)場電位的電壓偏轉。另外，dlHPC包含了可能源自 LH 體細胞的黑色素聚集素（MCH+） 的投射。從功能上講，dlHPC 在預期高熱量、甜味脂肪溶液時表現出了特定的場電位響應?？偟膩碇v，肥胖患者的 LH-dlHPC 環(huán)路受到涉及飲食模式失調的干擾。

圖 1. dlHPC 子區(qū)域參與與食物相關的食欲環(huán)路的信號加工

1. dlPFC 的在食欲處理中的作用

作者使用來自 7T 人類連接組計劃 (n = 178) 的高分辨率標準化數據進行概率性纖維追蹤成像，發(fā)現纖維束成像定義的 LH連接匯聚于dlHPC 子區(qū)域。同時，作為驗證，作者通過單脈沖電刺激的手段來探究甜味脂肪乳和中性味道的溶液在 dlHPC 的電生理反應是否有區(qū)別，以及 dlHPC和非-dlHPC (non-dlHPC) 的電生理特征是否不同。結果表明，特定條件下dlHPC在預期（anticipation）過程中甜味脂肪溶劑比中性溶液所誘導出的刺激前標準化低頻功率（大約 3-14 Hz，主要持續(xù)峰值約為 4-6 Hz） 要顯著增高（P < 0.05）。這些結果與僅反映視覺處理的低頻功率相反。同時，隨著試驗次數的增加，研究團隊還發(fā)現低頻功率簇與甜味脂肪溶液的預期的試驗次數顯著相關（P = 0.0021），但與口味中性溶液無關（P = 0.292）。

作為驗證，另外一個視覺提示的任務——貨幣激勵延遲任務范式提示，與零收益相比，收到貨幣收益或損失并沒有引起 dlHPC 低頻簇中功率的增加?？傊?，這些結果說明了 dlHPC 作為食欲產生子網絡節(jié)點的解剖學特異性，以及該區(qū)域低頻功率簇對食物相關食欲處理的特異性。

2.LH 和 dlHPC 之間的誘發(fā)電位

該研究還對受試者進行了直接、單脈沖電刺激試驗，并從 LH 和對甜味脂肪溶液有響應 的dlHPC 電極進行了記錄。 測量了（1）刺激 dlHPC 中兩個對甜味脂肪溶液有響應電極后 LH 中記錄的誘發(fā)電位（圖 2c（左））和（2）在刺激包括 LH 電極在內的一對電極后，兩個dlHPC 中對甜味脂肪溶液有響應電極中記錄的誘發(fā)電位。

圖 2. 使用單脈沖電刺激分解人類 LH–dlHPC 食欲處理環(huán)路

在對甜味脂肪溶液響應 的dlHPC 電極施加刺激脈沖后，所觀察到的誘發(fā)電位的特征是快速、尖銳、負電壓偏轉（約 25 毫秒）并緩慢返回基線，在LH 區(qū)域內的單個電極中記錄到的總持續(xù)時間為 0.88 秒。圍繞 LH 區(qū)域電極的類似刺激脈沖也會引發(fā)誘發(fā)電位，其特征是早期正偏轉，隨后負偏轉并返回基線，dlHPC 中兩個電極記錄的總持續(xù)時間為 0.27-0.29 s。另外，LH 電極和 dlHPC 電極之一之間的平均響應幅度相似。

在刺激另一個區(qū)域后在兩個區(qū)域中記錄的這些快速誘發(fā)電位表明它們之間存在環(huán)路上的直接相互作用，并且可能是雙向的。

圖 3. 使用 3D 組織學剖析人類 LH–dlHPC 食欲處理環(huán)路

3.MCH+ 到 dlHPC 的投射

鑒于 MCH 是 LH 區(qū)域產生的一種促食欲神經肽，在食欲處理中具有明確的作用，該研究接下來測試了 dlHPC 亞區(qū)域中的 MCH+ 投射。為此，團隊利用了人體組織死后樣本并進行了溶劑清除器官的免疫標記 3D 成像 (iDISCO) 程序，該技術實現了在組織立方體內攜帶特定肽的軸突投影的 3D 免疫染色和可視化。

首先，作者手動識別了高分辨率 MNI 09c 大腦模板中相應冠狀切片中樣本的位置。其次，提取了包含模板大腦中的 dlHPC 子區(qū)域具有代表性的背外側部分（圖 3a（中））。然后根據 iDISCO 腦清除程序（圖 3a（右））對該切片進行處理，并進行 MCH（和 Alexa Fluor 647）染色（圖 3b）。結果顯示，通過 大腦清除 3D 組織學可視化，dlHPC 切片包含MCH+ 食欲產生相關的投射。

圖 4. dlHPC-LH 回路涉及人類飲食行為失調且與肥胖狀態(tài)相關

4.LH–dlHPC 環(huán)路與肥胖有關

該研究繼續(xù)將來自容易暴食的人群（n = 34，女性）的影像數據被細分為超重/肥胖（n = 17）組和瘦（n = 17) 組。通過感興趣的標準化海馬亞區(qū)域和基于解剖圖譜的 LH 共同注冊到從這些入組患者獲取的圖像中，便在該隊列中確認了 dlHPC 包含先前由 LH 連接所定義的的 LH-dlHPC 節(jié)點（圖 4a）。作者還發(fā)現，與 dlHPC 之外（non-dlHPC）的海馬體素相比較，隊列中與標準化 LH 連接 的左側（P = 0.00006）和右側（P = 0.00097）dlHPC的體素顯著更高（圖 4b）。

接下來該團隊還評估了超重/肥胖組和瘦組之間 LH-dlHPC 回路的結構和功能連接是否存在差異。結果發(fā)現，與瘦的參與者相比，超重/肥胖者的 dlHPC 和 LH 區(qū)域之間的靜息態(tài)功能連接 (rsFC) 顯著降低（P = 0.018；圖 4c）。與瘦組相比，肥胖/超重組中 dlHPC 和 LH 區(qū)域之間基于概率纖維束描記的結構連接指數 (CI) 也顯著降低 (P = 0.042)，但是這種顯著性只存在于左側 (P = 0.295）半球（圖4d）。通過在non-dlHPC 海馬體素和 LH 區(qū)域之間進行類似的分析，該研究證實了這些連接性發(fā)現是 dlHPC 的亞區(qū)域所特有的。

結論

從結構上看，食欲環(huán)路的纖維匯聚于海馬體的背外側（即 dlHPC）；同時通過對dlHPC 的單脈沖刺激進一步驗證了LH 和 dlHPC 之間的相互連接，即導致 了LH 區(qū)域的急劇且快速的誘發(fā)場電位的電壓偏轉。另外，dlHPC包含了可能源自 LH 體細胞的黑色素聚集素（MCH+） 的投射。從功能上講，dlHPC 在預期高熱量、甜味脂肪溶液時表現出了特定的場電位響應。總的來講，肥胖患者的 LH-dlHPC 環(huán)路受到涉及飲食模式失調的干擾。