Nat Rev Neurosci重要綜述：腦血管系統(tǒng)研究進(jìn)入單細(xì)胞時(shí)代
人腦僅占身體質(zhì)量的2%，但接受20%的心輸出量，消耗20%的身體總耗氧量和葡萄糖，這突出了CNS血管系統(tǒng)對(duì)大腦正常運(yùn)轉(zhuǎn)的重要性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)在發(fā)育、成年體內(nèi)平衡和疾病過程中嚴(yán)重依賴于其血管系統(tǒng)的形成和正常功能。
血管新生（angiogenesis）——新血管的形成——在大腦發(fā)育過程中非常活躍，在健康成年大腦中幾乎完全靜止，在血管依賴性腦病變（如腦血管畸形和腦腫瘤）中重新激活。盡管在理解驅(qū)動(dòng)外周組織血管生成的細(xì)胞和分子機(jī)制方面取得了重大進(jìn)展，但在健康和患病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中協(xié)調(diào)血管生成過程的信號(hào)通路仍不完全清楚。
近日，瑞士蘇黎世大學(xué)和大學(xué)醫(yī)院Thomas W?lchli研究組在Nature Reviews Neuroscience發(fā)表重要綜述，文中回顧了目前關(guān)于腦發(fā)育過程中以及腦血管畸形和腦腫瘤中血管生成的一般性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性的機(jī)制，包括關(guān)鍵分子信號(hào)通路如何在血管依賴性疾病中被重新激活。概述了目前對(duì)發(fā)育中、健康的成人和病理性大腦中新生血管形成的理解。同時(shí)，還討論了在單細(xì)胞多組學(xué)時(shí)代如何研究這些主題。
1、新生血管形成模式
器官和組織的新生血管可以通過不同的機(jī)制發(fā)生。在生理發(fā)育過程中，這種血管形成可能涉及從預(yù)先存在的血管形成新的血管，定義為出芽血管新生（sprouting angiogenesis）[Fig.1a]。中胚層成血管細(xì)胞或血管母細(xì)胞在一個(gè)稱為“血管生成（vasculogenesis）”的過程中重新生成血管[Fig.1b]?；颥F(xiàn)有血管的分裂，稱為“套疊式血管生成”[Fig.1c]。
在神經(jīng)膠質(zhì)腦腫瘤和經(jīng)歷再生過程的組織中（例如，缺血性中風(fēng)后），可能會(huì)出現(xiàn)三種額外的新血管形成病理模式：血管選擇，即腫瘤細(xì)胞選擇血管沿著預(yù)先存在的健康血管生長[Fig.1d]，神經(jīng)膠質(zhì)瘤（或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）干細(xì)胞（GSC）到EC的轉(zhuǎn)分化或GSC到周細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化[Fig.1e]以及血管生成（或血管）模擬，即腫瘤細(xì)胞整合到血管壁中，模擬ECs[Fig.1f]。
盡管出芽血管新生和血管生成是腦發(fā)育和腦動(dòng)靜脈畸形中新血管形成的主要原因，但所有六種血管形成模式都已在腦腫瘤中描述。
Figure 1 在腦發(fā)育過程中，在腦腫瘤和腦動(dòng)靜脈畸形中的血管形成模式
2、血管新生與大腦發(fā)育
2.1 胚胎期中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管新生
在胚胎第8.5天（E8.5）小鼠的大腦發(fā)育過程中，神經(jīng)外胚層衍生的神經(jīng)管周圍形成神經(jīng)周圍血管叢（PNVP），其中來源于神經(jīng)管的VEGFA與PNVP成血管細(xì)胞上表達(dá)的VEGFR2相互作用。這種PNVP稍后將轉(zhuǎn)化為軟腦膜的動(dòng)脈和靜脈以及包裹中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的蛛網(wǎng)膜。在E9.5，PNVP的血管出芽侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)，并通過出芽生血管生成形成神經(jīng)內(nèi)血管叢（INVP）[Fig.3a,b]。INVP的穿支血管以徑向方式抵達(dá)腦實(shí)質(zhì)內(nèi)。一旦它們進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)區(qū)，就會(huì)以平行于腦室膜的圓周方式分支，產(chǎn)生腦室周圍血管叢[Fig.2a-d]。
2.2、出生后中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管新生
新生血管生成在出生后繼續(xù)，并進(jìn)一步重塑和擴(kuò)展中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管網(wǎng)絡(luò)。盡管出芽血管新生和內(nèi)皮尖端細(xì)胞(ETCs)在胚胎發(fā)育過程中以放射狀前進(jìn)，但出生后，ETCs向多個(gè)皮層的各個(gè)方向擴(kuò)散[Fig.2e,f]。
Figure 2 胚胎期、出生后和成年期血管生成的結(jié)構(gòu)和分子機(jī)制
總之，在胚胎和出生后的大腦發(fā)育過程中，出芽血管新生是高度活躍的，由ETC絲狀偽足引起的血管出芽侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織，建立功能性血管網(wǎng)絡(luò)。以一般或中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性方式調(diào)節(jié)發(fā)育性腦血管生成的分子途徑越來越多地被發(fā)現(xiàn)，但對(duì)這些分子過程及其與VEGF–VEGFR–DLL4–Jagged–Notch途徑和Hippo–YAP–TAZ途徑的相互作用的了解仍不完整。
3、腦腫瘤中的血管新生
與健康的成人血管系統(tǒng)相比，腦腫瘤的特征是異常血管新生和BBB、CNS特異性以及ECs的動(dòng)靜脈特異性的改變，但對(duì)腦腫瘤中發(fā)育信號(hào)軸在多大程度上被重新激活仍知之甚少。
3.1 膠質(zhì)腦腫瘤
血管增殖是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（高級(jí)膠質(zhì)瘤）的一個(gè)重要病理標(biāo)志，膠質(zhì)母細(xì)胞癌在所有實(shí)體瘤中具有最廣泛的血管系統(tǒng)之一，血管增殖是一個(gè)重要的病理標(biāo)志[Fig.3]。
血管選定性：從時(shí)間上看，神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤中新生血管的第一種模式是血管選定（co-option），包括將腫瘤細(xì)胞組織到周圍健康腦組織微血管周圍的血管周圍，以形成早期的、最初血管化良好的腫瘤團(tuán)。
出芽血管新生：在ANG1介導(dǎo)和ANG2介導(dǎo)的現(xiàn)有的選定血管破裂后，膠質(zhì)瘤相關(guān)的出芽血管生成開始。在ANG2存在的情況下，VEGF促進(jìn)EC遷移和增殖，并刺激預(yù)先存在的血管出芽。
骨髓源性血管生成：血管生成在腫瘤生物學(xué)中很重要，涉及三種循環(huán)骨髓衍生細(xì)胞的分化：最重要的是內(nèi)皮祖細(xì)胞和周細(xì)胞祖細(xì)胞，以及特征不太明確的CD45+血管調(diào)節(jié)細(xì)胞。
套疊式血管生成：在包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在內(nèi)的幾種癌癥中發(fā)現(xiàn)有套疊式血管生成的特征。套疊式血管生成與人類大腦發(fā)育和腦部疾病的相關(guān)性尚不清楚，其潛在的分子機(jī)制以及它是否表現(xiàn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性或一般性的作用模式也不清楚。
Figure 3 神經(jīng)膠質(zhì)腦腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程
4、腦動(dòng)靜脈畸形的血管生成
腦血管畸形的特征是血管生長異常和血管壁成熟度改變。由于篇幅限制，將重點(diǎn)放在腦動(dòng)靜脈畸形上，這是最常見的腦血管畸形之一。腦動(dòng)靜脈畸形的特征是異常血管生成和畸形毛細(xì)血管床，從而代表了理解跨動(dòng)靜脈區(qū)腦血管生物學(xué)的典型病理學(xué)[Fig.4]。
4.1 腦動(dòng)靜脈畸形
來自供血?jiǎng)用}的高壓動(dòng)脈血液直接分流到低壓流出靜脈，使大腦動(dòng)靜脈畸形易于破裂。在正常的血管（大腦）發(fā)育過程中，動(dòng)脈和靜脈遵循平行和逆流的過程，沒有直接的交流。它們被各自組織中的毛細(xì)管網(wǎng)絡(luò)分開，并且通過特定的發(fā)育活性分子控制系統(tǒng)來防止過早的動(dòng)靜脈連接。中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周動(dòng)靜脈畸形被認(rèn)為是由于這些控制系統(tǒng)的故障而發(fā)生的。
Figure 4 腦動(dòng)靜脈畸形發(fā)生和發(fā)展過程
總結(jié)與展望
在成年健康大腦和血管依賴性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理中，關(guān)于腦發(fā)育過程中腦血管系統(tǒng)的細(xì)胞和分子機(jī)制以及EC和PVC異質(zhì)性，以及腦發(fā)育和病理之間共享的血管生成途徑，存在一些懸而未決的問題。
首先，在胚胎和出生后的大腦發(fā)育過程中以及在血管依賴性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性和一般性機(jī)制如何在分子上相互作用以控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管生成？
第二個(gè)問題是，在腦發(fā)育過程中，在腦腫瘤和腦動(dòng)靜脈畸形中，控制血管生成的機(jī)制有多不同或可比，在多組學(xué)時(shí)代，如何通過單細(xì)胞分析來解決這一問題？目前，病理中重新激活的發(fā)育信號(hào)通路與（大腦）發(fā)育過程中活躍的發(fā)育信號(hào)途徑在多大程度上不同，尚不完全清楚。
第三個(gè)關(guān)鍵問題是，單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)能否用于進(jìn)一步闡明炎癥或免疫相關(guān)過程在病理性血管生成中的作用，而不是目前已知的作用（例如，炎癥誘導(dǎo)的腦腫瘤和腦血管畸形對(duì)血管系統(tǒng)的促血管生成作用）。
最后一個(gè)問題：鑒于目前對(duì)新生血管的關(guān)注，在大腦發(fā)育過程中，在腦腫瘤和腦動(dòng)靜脈畸形中，其他血管形成模式有多重要，它們?cè)谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)內(nèi)外不同的血管床之間有什么不同，以及它們?cè)诜肿铀缴鲜侨绾握{(diào)節(jié)的？
總之，越來越明顯的是，人類大腦血管系統(tǒng)在個(gè)體內(nèi)部和個(gè)體之間的顯著細(xì)胞異質(zhì)性和分子異質(zhì)性，以及其特定特征，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性和動(dòng)靜脈分帶，需要在單細(xì)胞水平上進(jìn)行徹底的表征。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41583-023-00684-y
參考文獻(xiàn)
W?lchli, Thomas et al. “Shaping the brain vasculature in development and disease in the single-cell era.” Nature reviews. Neuroscience, 1–28. 20 Mar. 2023, doi:10.1038/s41583-023-00684-y
編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）
校審：Simon（brainnews編輯部）
