雷公藤內(nèi)酯可作為男性避孕藥？沒(méi)有價(jià)值，還不如齊墩果酸
今天看到這個(gè)讓我有點(diǎn)不屑，又有必要說(shuō)明一下的新聞：
廣東省計(jì)劃生育?？漆t(yī)院（廣東省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所）國(guó)家衛(wèi)生健康委男性生殖與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室唐運(yùn)革、秦衛(wèi)兵科研團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合美國(guó)加州大學(xué)團(tuán)隊(duì)，在非激素類男性避孕藥研發(fā)方面取得重大突破。
研究發(fā)現(xiàn)，在中藥雷公藤中提取到的雷公藤內(nèi)酯酮可以作為一種潛在的非激素類男性避孕藥。相關(guān)研究成果已在線發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然-通訊》。
“口服雷公藤內(nèi)酯酮可以誘導(dǎo)雄鼠和雄性食蟹猴精子畸形，使精子失去活力和受精能力，從而達(dá)到避孕效果。測(cè)試顯示，這種方法近乎100%有效、無(wú)明顯副作用，一旦停藥，雄性的生育力可以完全恢復(fù)，并能生產(chǎn)出正常子代?！鼻匦l(wèi)兵說(shuō)。
但是在我看來(lái)這個(gè)文章意義不大，這種新聞沒(méi)有大肆報(bào)道的價(jià)值。先不說(shuō)《自然-通訊》是自然雜志在2010年上線的，上面的文章系“開(kāi)放獲取”，開(kāi)放獲取的雜志給版面費(fèi)就能上，是中國(guó)人灌水的樂(lè)土，用饒毅教授的話來(lái)說(shuō)，《自然通訊》這本雜志,“只要不造假的論文都能發(fā)”。
另外，雷公藤內(nèi)酯酮的安全性還有待研究，從他們文章的實(shí)驗(yàn)過(guò)程[1]來(lái)看：為了確定最小有效劑量和持續(xù)時(shí)間，每天用四種劑量（0.05、0.1、0.2、0.8和5 mg / kg BW）的雷公藤內(nèi)酯酮治療四只食蟹猴。
One monkey that received 5?mg/kg BW triptonide daily p.o. displayed signs of side effects starting at week 4 and became worse thereafter; thus, the experiment was stopped at the end of week 5 and that monkey was not used in subsequent POC efficacy testing.
每天口服5 mg / kg BW雷公藤內(nèi)酯酮的一只猴子從第4周開(kāi)始出現(xiàn)副作用的跡象，此后變得更糟。因此，實(shí)驗(yàn)在第5周結(jié)束時(shí)停止，并且該猴子未用于后續(xù)的POC功效測(cè)試。
副作用是什么沒(méi)說(shuō)明，但是根據(jù)以上測(cè)試，最小有效劑量確定為0.1 mg / kg（BW）。在正式的POC功效測(cè)試中，七只雄性猴每天接受單次劑量的雷公藤內(nèi)酯酮（0.1 mg / kg體重）治療。
說(shuō)明較高含量的雷公藤內(nèi)酯酮可能存在毒性，雷公藤這種植物本就有毒，是中毒事件最多的中草藥之一，好在極低劑量下雷公藤內(nèi)酯酮也能相對(duì)安全地起到避孕作用，但是避孕的作用是通過(guò)引起精子畸形產(chǎn)生的？
早在2000年中國(guó)醫(yī)科大學(xué)一項(xiàng)研究[2]針對(duì)大鼠使用200 mg/(kg.d)雷公藤內(nèi)酯酮, 喂食8 周也取得了避孕效果，研究發(fā)現(xiàn)其主要作用是通過(guò)增加細(xì)胞周期蛋白D1和Cdk4的表達(dá)，同時(shí)降低魚(yú)精蛋白的生物合成而對(duì)精子起作用。
所謂的精子畸形是導(dǎo)致生殖毒性，還是抑制細(xì)胞分裂和蛋白質(zhì)合成引起的？大概是后者，但是看到精子畸形的字眼難免讓人有點(diǎn)心里發(fā)怵。
其實(shí)有一種稱為齊墩果酸的這種中草藥中廣泛存在的活性成分，可能更有這方面的價(jià)值：
根據(jù)2002年南非的一項(xiàng)研究[3]，喂給雄性大鼠50 mg/kg的齊墩果酸與聚乙烯吡咯烷酮混懸液30天，然后從該組一半的大鼠中撤藥14天。對(duì)照大鼠僅接受聚乙烯吡咯烷酮。所有雄性都與未經(jīng)治療的雌性交配。接受治療的雄性都不能使雌受孕，對(duì)照組和齊墩果酸撤藥后則達(dá)到100％懷孕。對(duì)照組和治療組之間的精子線性（linearity）和擺動(dòng)（wobble ）存在顯著差異。但是，曲線速度在所有曲線之間沒(méi)有顯著差異（P> 0.05）。
2019年美國(guó)有一項(xiàng)研究[4]使用體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯魁R墩果酸對(duì)雄性小鼠生育力的影響。實(shí)驗(yàn)組（n?= 12）接受每日劑量30 mg /kg體重的治療，而對(duì)照組（n?= 6）接受每日劑量10％乙醇溶液（1 mL kg-1的體重）體重）。
45天后，經(jīng)齊墩果酸處理的雄性未使雌性懷孕，但在對(duì)照組中，所有12雌性均懷孕（暴露于齊墩果酸時(shí)表現(xiàn)出不育的雄性小鼠在30天后恢復(fù)了生育能力，斷用后睪丸的組織學(xué)與對(duì)照睪丸沒(méi)有什么不同。
這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)齊墩果酸通過(guò)增加生殖上皮的通透性達(dá)到了雄性小鼠可逆的避孕作用，并進(jìn)一步假設(shè)避孕可逆性是由鄰近的支持細(xì)胞之間的細(xì)胞旁連接的重建帶來(lái)的。
文章認(rèn)為，齊墩果酸有可能多管齊下，不僅增加生殖上皮的通透性，還影響了精子生成，但也可能影響精子的形態(tài)，運(yùn)動(dòng)，頂體形成，代謝和線粒體功能。 由于未來(lái)的藥物商業(yè)化將大大降低當(dāng)前合成齊墩果酸的成本，齊墩果酸可能是將來(lái)發(fā)展可逆的非激素的男性避孕藥的最常見(jiàn)的治療方案之一。
實(shí)際上，齊墩果酸成本較低沒(méi)必要化學(xué)合成，在中國(guó)，齊墩果酸都是天然提取的。齊墩果酸在植物中存在很廣泛，超過(guò)2000種植物含有齊墩果酸，像女貞子、樬木、獐牙菜等數(shù)不勝數(shù)，就連蘋(píng)果和紅棗都有一點(diǎn)，許多含量達(dá)到0.2%～2%。齊墩果酸最早從油橄欖果實(shí)分離得到，油橄欖在中國(guó)古稱齊墩，故名齊墩果酸。
而且在國(guó)內(nèi)已經(jīng)有齊墩果酸制劑，對(duì)急性、慢性肝炎及肝硬化動(dòng)物均有明顯降酶作用，齊墩果酸片劑在市面上存在了幾十年，但是國(guó)內(nèi)未見(jiàn)齊墩果酸導(dǎo)致不育的報(bào)道，應(yīng)該是劑量不夠。如下是一部分不同品牌的齊墩果酸片：
齊墩果酸除了可以避孕，更讓人稱奇的是，齊墩果酸還有許多有益作用，比如抗炎、抗氧化、抗腫瘤、保肝、抗糖尿病、抗老化、促進(jìn)膠原蛋白形成、抑制膠原蛋白與彈性蛋白和透明質(zhì)酸的蛋白水解酶，此外尚有促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)和促進(jìn)毛囊干細(xì)胞增殖的作用。當(dāng)然口服劑量不高未必起到效果，但是整體觀感比雷公藤內(nèi)酯酮更有吸引力。
回到開(kāi)頭說(shuō)的這項(xiàng)研究，擺弄一群猴子幾年想想就煩人，專家們?yōu)榱舜蟊姷男愿Ｕ媸遣偎榱诵模窍窭坠賰?nèi)酯酮這樣的成分，或者將來(lái)如果有類似的成分，恐怕都沒(méi)有進(jìn)行靈長(zhǎng)類試驗(yàn)的必要，因?yàn)榭赡軟](méi)有任何市場(chǎng)前景。
除非哪個(gè)植物非激素性的男性避孕成分兼具壯陽(yáng)的功效，才真的有市場(chǎng)前景（怎么可能會(huì)有那 種事），不然沒(méi)有人會(huì)為了避孕吃這個(gè)藥一兩個(gè)月或更久，有那種耐心的人更可能選擇戴套，何況雷公藤內(nèi)酯酮又不是不要錢(qián)。
所謂雷公藤內(nèi)酯酮（Triptonide）更常用的稱呼是雷公藤甲素，找個(gè)采購(gòu)網(wǎng)查一下，價(jià)格出乎意料的高，注意這是原料不是試劑的價(jià)格，單位是克不是千克，所有純度98%的雷公藤甲素原料1克至少5000元！
參考
^Chang Z, Qin W, Zheng H, et al. Triptonide is a reversible non-hormonal male contraceptive agent in mice and non-human primates[J]. Nature Communications, 2021, 12(1): 1-14.
^Wang L, Ye W, Hui L, et al. Male contraception of triptonide and its function mechanism[J]. Zhongguo yi xue ke xue Yuan xue bao. Acta Academiae Medicinae Sinicae, 2000, 22(3): 223-226.
^Mdhluli M C, Van der Horst G. The effect of oleanolic acid on sperm motion characteristics and fertility of male Wistar rats[J]. Laboratory Animals, 2002, 36(4): 432-437.
^Fisher D, Mosaval F, Tharp D L, et al. Oleanolic acid causes reversible contraception in male mice by increasing the permeability of the germinal epithelium[J]. Reproduction, Fertility and Development, 2019, 31(10): 1589-1596.
