自疫情爆發(fā)以來，多國在治療方案的探索中均采用到了干細(xì)胞，干細(xì)胞治療新冠肺炎也成為了熱點(diǎn)。近日，國家科技部發(fā)布了“干細(xì)胞研究與器官修復(fù)”等重點(diǎn)專項(xiàng)2022年度項(xiàng)目申報(bào)指南，根據(jù)此前發(fā)布的申報(bào)指南（征求意見稿），重點(diǎn)專項(xiàng)涵蓋了干細(xì)胞治療新冠肺炎等相關(guān)領(lǐng)域。

此前，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）已被證明在治療肺部疾病方面具有巨大潛力，如急性肺損傷、特發(fā)性肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、和慢性阻塞性肺疾病等。

這幾年，科學(xué)家嘗試將MSCs用于同樣以肺部受損為主要表現(xiàn)的新冠肺炎中。此外，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)已被證實(shí)是SARS-CoV-2進(jìn)入靶細(xì)胞的受體。而MSCs不表達(dá)ACE2，并且對SARS-CoV-2感染具有抵抗力。因此，基于MSCs的治療對新冠肺炎患者可能是有前景的，特別是那些重癥及危重癥的患者[2]。

今天我們就一起來看看間充質(zhì)干細(xì)胞治療新冠肺炎都取得了哪些進(jìn)展？

MSCs治療新冠肺炎的多種潛在機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞可以從大多數(shù)人體組織獲得，如骨髓，脂肪，臍帶以及胎盤等等。間充質(zhì)干細(xì)胞治療主要依賴于其自我更新能力、多潛能分化、低免疫原性、抗炎功能以及對受損組織的歸巢能力。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞具有獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制來調(diào)節(jié)先天和獲得性免疫反應(yīng)[2]。間充質(zhì)干細(xì)胞在治療新冠肺炎的研究中已經(jīng)展示出積極信號，實(shí)驗(yàn)表明，其主要通過以下幾方面的機(jī)制來發(fā)揮作用：

01

#?分化潛能

先前的研究表明[3]，MSCs可能具有向肺泡上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的能力。此外，移植的MSCs被發(fā)現(xiàn)可分化為呼吸道上皮細(xì)胞，以補(bǔ)償病變組織中的功能性肺泡上皮細(xì)胞屏障，并改善局部損傷。

國內(nèi)團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)[4]，將人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)分化而來的2型肺泡上皮細(xì)胞移植到肺纖維化小鼠模型體內(nèi)，可減低肺纖維化以及死亡率。新冠病毒的主要攻擊目標(biāo)是肺泡上皮，因此，由于MSCs具有向肺泡上皮細(xì)胞分化的潛能，因此被認(rèn)為可以用于治療SARS-CoV-2感染引起的肺損傷和炎癥。

02

#?免疫調(diào)節(jié)

MSCs的免疫調(diào)節(jié)特性已為大家所熟知，其通過與多種免疫細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)先天免疫和獲得性免疫。此外，由于SARS-CoV-2的免疫逃逸機(jī)制，病毒部分逃避天然免疫系統(tǒng)的識別和攻擊，因此獲得性免疫在殺滅病毒中發(fā)揮關(guān)鍵作用。MSCs主要通過靶向T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞(APC)、DC、NK細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)來調(diào)節(jié)獲得性免疫。

此外，肺部的局部免疫由CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的，可在感染時(shí)快速殺傷外來病毒，這也提示MSCs的適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)機(jī)制是治療新冠肺炎的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]。

03

#?分泌抗炎因子

抑制炎癥是MSCs的另一重要功能，MSCs通過旁分泌作用分泌多種可溶性抗炎因子。研究發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎患者血液中多種炎癥因子，如干擾素-γ、干擾素誘導(dǎo)蛋白-10、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等均升高。

而且，那些重癥及危重癥患者的炎癥因子水平升高更為顯著[5]。新冠肺炎會引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，并在肺部分泌高水平的促炎細(xì)胞因子，如IL-1β、IL-1RA和IL-2等。因此，MSCs強(qiáng)大的分泌抗炎因子的特性能有效抑制上述炎癥反應(yīng)，其通過產(chǎn)生抗炎分子和抑制炎癥因子的分泌來介導(dǎo)。

04

#?抗病毒及抗凋亡

在新冠肺炎患者體內(nèi)可觀察到不同程度得細(xì)胞凋亡，包括肺上皮細(xì)胞及免疫細(xì)胞等，能否逆轉(zhuǎn)這些細(xì)胞的凋亡成為控制疾病發(fā)生發(fā)展得關(guān)鍵。間充質(zhì)干細(xì)胞具有抵抗細(xì)胞凋亡的能力，抑制因缺氧、化學(xué)刺激、機(jī)械損傷和輻射引起的細(xì)胞凋亡，這種特性已經(jīng)在肺泡上皮損傷模型中得到證實(shí)。因此，MSCs針對肺部疾病的抗凋亡特性意味著MSCs可被用于新冠肺炎的治療[2]。

圖片來自文獻(xiàn)[2]

MSCs能抑制病毒復(fù)制、病毒脫落和病毒誘導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞損傷[2]。然而，MSCs抑制SARS-CoV-2復(fù)制和感染的機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。

國內(nèi)外均有新冠患者受益于MSC治療

大量前期研究表明MSCs移植有潛力幫助新冠重癥患者康復(fù)，目前正在世界多地的研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。截至目前，在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站搜索發(fā)現(xiàn)，目前共有96項(xiàng)使用MSCs治療新冠肺炎的臨床試驗(yàn)。其中，臍帶，骨髓及脂肪組織是用于治療 COVID-19 臨床試驗(yàn)的 MSCs 的主要來源，大多數(shù)試驗(yàn)處于早期階段。

近兩年，國內(nèi)外均有間充質(zhì)干細(xì)胞治療新冠肺炎的臨床研究成果發(fā)表。

在國內(nèi)，李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、非隨機(jī)、平行對照的探索性試驗(yàn)[6]研究了經(jīng)血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療新冠肺炎的療效，其中26 名患者接受了同種異體、經(jīng)血來源的 MSC 治療和藥物治療（實(shí)驗(yàn)組），18 名患者僅接受藥物治療（對照組）。結(jié)果顯示，MSC組的病死率明顯低于對照組(7.69%和33.33%)。輸注MSC后第1、3、5天患者呼吸困難和血氧飽和度均有明顯改善。此外，其1個(gè)月內(nèi)胸部影像結(jié)果也有明顯改善。不良事件的發(fā)生率在MSC組和對照組之間沒有差異。

圖片來自文獻(xiàn)[6]

在國外，在美國團(tuán)隊(duì)開展的1/2a期雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)中[7]，24 名新冠肺炎患者以 1:1 的比例隨機(jī)分配到臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC） 治療組 (n = 12) 或?qū)φ战M (n = 12)，而后進(jìn)行為期1個(gè)月的隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沒有觀察到與 UC-MSC 輸注有關(guān)的嚴(yán)重不良事件；UC-MSC的輸注持續(xù)有效地降低了與新冠肺炎細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)的炎性細(xì)胞因子水平；接受UC-MSC治療組的存活率顯著提高(91%對42%，P=0.015)；UC-MSC治療組的恢復(fù)時(shí)間顯著縮短(P=0.0307)。

圖片來自文獻(xiàn)[7]

未來臨床研究發(fā)展的思考

大量的前期研究已經(jīng)初步證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞對于新冠肺炎治療的療效，這也推動了眾多臨床試驗(yàn)的開展。然而，目前的臨床試驗(yàn)尚處于早期階段，未來需要更多的臨床數(shù)據(jù)來進(jìn)一步闡明潛在的機(jī)制和潛在的目標(biāo)，以改善臨床應(yīng)用。

其次，目前研究使用的間充質(zhì)干細(xì)胞來源多樣，關(guān)于使用何種類型的干細(xì)胞類型，使用何種劑量以及何種給藥途徑等尚未達(dá)成一致，有待未來制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

同時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體被認(rèn)為與干細(xì)胞具有相似的功能，并且可以避免干細(xì)胞臨床應(yīng)用面臨的一些障礙等，是否可以應(yīng)用于新冠肺炎的治療值得研究。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療新冠肺炎的探索仍在繼續(xù)，隨著更多的成果輸出，這一領(lǐng)域必將有更快的發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：

[1]https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019

[2]Chen L, Qu J, Kalyani FS, et al. Mesenchymal stem cell-based treatments for COVID-19: status and future perspectives for clinical applications.?Cell Mol Life Sci. 2022;79(3):142. Published 2022 Feb 20.

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[3]Harrell CR, Sadikot R, Pascual J, et al. Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy of Inflammatory Lung Diseases: Current Understanding and Future Perspectives.?Stem Cells Int. 2019;2019:4236973. Published 2019 May 2.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31191672/

[4]Liu J, Peng D, You J, et al. Type 2 Alveolar Epithelial Cells Differentiated from Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Alleviate Mouse Pulmonary Fibrosis Through β-Catenin-Regulated Cell Apoptosis.?Stem Cells Dev. 2021;30(13):660-670.

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[5]Liu J, Li S, Liu J, et al. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients.?EBioMedicine. 2020;55:102763.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32361250/

[6]Xu X, Jiang W, Chen L, et al. Evaluation of the safety and efficacy of using human menstrual blood-derived mesenchymal stromal cells in treating severe and critically ill COVID-19 patients: An exploratory clinical trial.?Clin Transl Med. 2021;11(2):e297.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33634996/

[7]Lanzoni G, Linetsky E, Correa D, et al. Umbilical cord mesenchymal stem cells for COVID-19 acute respiratory distress syndrome: A double-blind, phase 1/2a, randomized controlled trial.?Stem Cells Transl Med. 2021;10(5):660-673.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33400390/