近日，日本慶應(yīng)義塾大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)表示，他們已成功地將干細(xì)胞移植到一名脊髓損傷患者體內(nèi)。據(jù)悉，這是全球首例利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床試驗(yàn)。

脊髓損傷是一種嚴(yán)重的致殘性疾病，目前還沒有有效的治療手段來(lái)治療嚴(yán)重的脊髓損傷引起的癱瘓。該研究團(tuán)隊(duì)探討能否利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)治療脊髓損傷。iPS細(xì)胞是通過刺激成熟的、已經(jīng)分化的細(xì)胞回到幼年?duì)顟B(tài)而產(chǎn)生的。然后，再促使它們?cè)俅畏只墒鞛椴煌N類的細(xì)胞，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用的是iPS細(xì)胞衍生的神經(jīng)干細(xì)胞。

試驗(yàn)的第一步是通過手術(shù)將200多萬(wàn)個(gè)iPS來(lái)源的細(xì)胞植入患者的脊髓，初始階段旨在評(píng)估移植方法的安全性，患者將接受長(zhǎng)達(dá)三個(gè)月的監(jiān)測(cè)，以評(píng)估這項(xiàng)研究是否可以安全地繼續(xù)進(jìn)行，其他受試者是否可以接受移植。此外，該研究團(tuán)隊(duì)還希望觀察干細(xì)胞移植是否會(huì)改善神經(jīng)功能和生活質(zhì)量[1]。

干細(xì)胞有潛力治療不同病理階段的脊髓損傷

脊髓損傷病理期可根據(jù)時(shí)間分為三期：急性期(<?48?h)、亞急性期(48?h~14?d)和慢性期(>?6?月)。由于每個(gè)時(shí)期的病理生理學(xué)特點(diǎn)不同，因此必須根據(jù)這些獨(dú)特的情況選擇合適的細(xì)胞治療方法。

在急性期，損傷區(qū)域會(huì)發(fā)生強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)以及氧化應(yīng)激。因此，在急性期進(jìn)行抗炎以及抗氧化治療尤為重要。以間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）、神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）等為主的干細(xì)胞類型可分泌抗炎因子、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞粘附因子等，改善損傷微環(huán)境，進(jìn)一步促進(jìn)脊髓損傷后的自我修復(fù)以及抗凋亡作用。

急性期過后的亞急性期，此時(shí)期受損和剝落的軸突退化或回縮。在此期間，調(diào)節(jié)軸突生長(zhǎng)的治療應(yīng)放在首位。胚胎干細(xì)胞（ESCs）和間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通常用于促進(jìn)軸突的再生和生長(zhǎng)。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[2]

慢性期應(yīng)將促進(jìn)髓鞘重新形成視為首要目標(biāo)，髓鞘再生與衍生自神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）或少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC）的少突膠質(zhì)細(xì)胞密切相關(guān)[2]。

不同類型干細(xì)胞在脊髓損傷治療中的研究進(jìn)展

目前，大量有關(guān)干細(xì)胞治療脊髓損傷的動(dòng)物和臨床研究證明，細(xì)胞療法可能是一種可行的脊髓損傷治療手段。在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)http://clinicaltrials.gov網(wǎng)站我們發(fā)現(xiàn)目前臨床上有63項(xiàng)與脊髓損傷相關(guān)的干細(xì)胞治療登記在案，使用的干細(xì)胞類型涉及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞，胚胎干細(xì)胞等。

NO.1

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）

iPS細(xì)胞是通過病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)染、靶向插入、基因轉(zhuǎn)座子插入等手段將成熟的、已經(jīng)分化的體細(xì)胞重編程為幼稚細(xì)胞。此外，由于體細(xì)胞通常是從患者自身的細(xì)胞中分離出來(lái)的，所以可以防止免疫排斥的發(fā)生。上述日本研究團(tuán)隊(duì)所進(jìn)行的是全球首例利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床試驗(yàn)，是在大量動(dòng)物試驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。

研究表明[3]，iPS細(xì)胞分化形成的神經(jīng)干細(xì)胞可促進(jìn)髓鞘再生、軸突再生和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌，同時(shí)減少炎癥。動(dòng)物試驗(yàn)顯示[4]，當(dāng)iPS細(xì)胞被誘導(dǎo)分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元，然后再移植到大鼠、小鼠或靈長(zhǎng)類長(zhǎng)尾猴脊髓挫傷模型中，3~5?周后，運(yùn)動(dòng)功能明顯改善，且無(wú)腫瘤發(fā)生。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[4]

不過誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的臨床發(fā)展也面臨著一定的局限性，比如操作復(fù)雜且重編程效率低，有誘導(dǎo)突變的可能，長(zhǎng)期安全性尚未得到證實(shí)等，因此仍然需要大量的臨床研究進(jìn)行探討。

NO.2

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)因來(lái)源易得、生物學(xué)效應(yīng)廣泛、無(wú)倫理學(xué)問題、免疫原性低等優(yōu)點(diǎn)，已成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最受歡迎的種子細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞可從骨髓、臍帶、胎盤和脂肪組織中提取。盡管不同組織來(lái)源的MSCs的特性不同，但其在治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面均顯示出良好的療效。MSCs生物治療作用的機(jī)制主要是MSCs進(jìn)入病灶部位后，通過旁分泌信號(hào)釋放大量抗炎因子、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞粘附因子，改善病變局部微環(huán)境，促進(jìn)受損組織細(xì)胞的自我修復(fù)。

國(guó)外進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[5]證實(shí)了鞘內(nèi)注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性完全性脊髓損傷的臨床療效，接受注射后，患者各項(xiàng)功能及生活質(zhì)量均有不同程度改善。

NO.3

成體內(nèi)源性干細(xì)胞（AESCs）

成體內(nèi)源性干細(xì)胞(AESCs)是位于成體神經(jīng)系統(tǒng)的干細(xì)胞。在脊髓組織中，脊髓中央管附近的室管膜細(xì)胞、放射狀膠質(zhì)細(xì)胞和條狀細(xì)胞具有干細(xì)胞特征。

正常情況下，這些細(xì)胞處于休眠狀態(tài)。一旦脊髓受損，這些細(xì)胞就會(huì)迅速激活和增殖，分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)一步形成膠質(zhì)瘢痕，抑制病變擴(kuò)張和再髓鞘形成。一些研究人員已經(jīng)將這些細(xì)胞移植到由于脊髓損傷引起偏癱的動(dòng)物模型中，觀察到動(dòng)物運(yùn)動(dòng)功能的顯著改善。

這些報(bào)告為非侵入性細(xì)胞治療帶來(lái)了希望，因?yàn)檫@些內(nèi)源性干細(xì)胞能夠被直接激活以發(fā)揮作用，而不需要外源性細(xì)胞移植。

未來(lái)：干細(xì)胞聯(lián)合生物材料與藥物治療

干細(xì)胞療法在重建受損脊髓和促進(jìn)功能恢復(fù)方面顯示出巨大的潛力，目前有許多臨床前以及臨床研究正在火熱進(jìn)行中。

正如上述全球首例臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人應(yīng)義塾大學(xué)中村雅教授所說：“這絕對(duì)是向前邁出的一大步，但在治療可以投入使用之前，還有很多工作要做?！币虼?，未來(lái)仍然需要進(jìn)行反復(fù)實(shí)踐及論證，以實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用。

此外，未來(lái)還應(yīng)形成以干細(xì)胞為中心，聯(lián)合生物材料和藥物治療在內(nèi)的綜合治療方案，以期為脊髓損傷患者提供最大幫助。

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參考文獻(xiàn)：

[1]https://www.france24.com/en/live-news/20220114-japan-team-carries-out-world-first-spinal-cord-stem-cell-trial

[2] Shao A, Tu S, Lu J, Zhang J. Crosstalk between stem cell and spinal cord injury: pathophysiology and treatment strategies. Stem Cell Res Ther. 2019 Aug 6;10(1):238.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31387621/

[3] Yousefifard M, Rahimi-Movaghar V, Nasirinezhad F, Baikpour M, Safari S, Saadat S, Moghadas Jafari A, Asady H, Razavi Tousi SM, Hosseini M. Neural stem/progenitor cell transplantation for spinal cord injury treatment; A systematic review and meta-analysis. Neuroscience. 2016 May 13;322:377-97.

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[4] Kawabata S, Takano M, Numasawa-Kuroiwa Y, Itakura G, Kobayashi Y, Nishiyama Y, Sugai K, Nishimura S, Iwai H, Isoda M, Shibata S, Kohyama J, Iwanami A, Toyama Y, Matsumoto M, Nakamura M, Okano H. Grafted Human iPS Cell-Derived Oligodendrocyte Precursor Cells Contribute to Robust Remyelination of Demyelinated Axons after Spinal Cord Injury. Stem Cell Reports. 2016 Jan 12;6(1):1-8.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26724902/

[5] Albu S, Kumru H, Coll R, Vives J, Vallés M, Benito-Penalva J, Rodríguez L, Codinach M, Hernández J, Navarro X, Vidal J. Clinical effects of intrathecal administration of expanded Wharton jelly mesenchymal stromal cells in patients with chronic complete spinal cord injury: a randomized controlled study. Cytotherapy. 2021 Feb;23(2):146-156.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32981857/