——電壓門控鈉通道們沿著神經(jīng)像一道浪潮一樣開放，傳播信號

? ? 在我坐在這兒寫這篇文章時，我的神經(jīng)系統(tǒng)中正有無數(shù)信號傳播流動，讓我得以構(gòu)思出這篇文章的開頭。至于此時正在閱讀并理解這些文字的你呢，你腦中的情況跟我剛才說的也是差不多的。神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)沖動用快得驚天地泣鬼神的速度將信息從一個細胞傳到另一個細胞，賦予我們思維，允許我們行動。傳遞神經(jīng)信號時，神經(jīng)細胞會動用好幾種樣式的設(shè)備。負(fù)責(zé)把信號從一個細胞通過突觸傳給另一個細胞的是一套由神經(jīng)遞質(zhì)和受體（比如什么AMPA受體）組成的復(fù)雜系統(tǒng)；而信號在神經(jīng)元的長軸突上傳播的方法要稍簡單些，擔(dān)負(fù)這項任務(wù)的是電壓門控鈉通道和其他一些幫手。

信號的浪潮

? ? 軸突膜上滿布著對電壓敏感的通道，依據(jù)膜兩側(cè)電位的差值決定自己現(xiàn)在是開還是關(guān)。如果電位差很大，它們就關(guān)得嚴(yán)嚴(yán)實實；而當(dāng)電位差突然變小時，它們便會短暫地開放，讓鈉離子通過它們流過細胞膜。要想發(fā)出一個信號，只要經(jīng)過簡單的幾步操作：首先，離子泵讓鈉離子在細胞外積累，創(chuàng)造出維持鈉通道關(guān)閉的電位差。準(zhǔn)備發(fā)送信號時，其他通道會先開放，讓一些鈉離子通過它們流回細胞，減小兩側(cè)鈉離子濃度的差異。這會減小局部的電位差，使附近的鈉通道激活開放。打開的鈉通道進一步減小自己周圍的電位差，導(dǎo)致軸突上越來越多的鈉通道活化開放。就像體育賽事的會場上觀眾們通過揮手創(chuàng)造出的波濤一般，通道開放的浪潮掃過軸突，直到到達軸突末端另一個細胞跟前。當(dāng)然了，按照生物學(xué)的慣常操作，真實情況并不像上面描述得那么簡單；除鈉通道之外，鉀通道以及一些別的蛋白也在這道浪潮當(dāng)中有參與。

感受電壓

? ? 我們的電壓門控鈉通道——比如說上圖中來自PDB條目6j8j的這位——主體由一條肽鏈構(gòu)成，折疊形成一個穿透細胞膜的孔道，圍著孔道分布有四個電壓感受元件。一些額外的亞基（綠色）負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)通道的功能。鈉通道的電壓感受元件是含有數(shù)個帶正電荷的精氨酸和賴氨酸（梅紅色）的螺旋結(jié)構(gòu)（大部分都處于不尋常的螺旋構(gòu)象當(dāng)中），它們可以對局部電位差的變化作出反應(yīng)，打開或者關(guān)閉通道。

可怕的毒素

? ? 電壓門控鈉通道承包了從我們大腦到肌肉所有信號的傳輸，所以如果我說它是個絕好的攻擊目標(biāo)，你大概不會驚訝。有許多動物都能合成阻斷這些通道的小分子毒素，導(dǎo)致肌肉麻痹。上圖中展示了兩種這樣的毒素，結(jié)構(gòu)來自PDB條目6a95。河豚以及其他一些有毒生物產(chǎn)生的致命毒素河豚毒素能結(jié)合在通道中心，直接阻塞孔道。另一方面，一種蜘蛛毒素（綠色）與鈉通道的一個電壓感受元件結(jié)合，阻礙它發(fā)揮功能，使蜘蛛得以麻醉獵物。不過，這些毒素也并非絕對窮兇極惡的存在：在我們想方設(shè)法調(diào)節(jié)鈉通道功能并借此趕走疼痛或其他疾病時，它們就是給我們啟示的引路人。

探索結(jié)構(gòu)：電壓門控鈉通道

? ? 最近，有研究人員把一個構(gòu)造較簡單的細菌鈉通道作為研究對象，成功捕獲了電壓門控閘門開閉瞬間的快照。細菌鈉通道由四個相同的亞基組成，長得與我們由一條肽鏈構(gòu)成的鈉通道十分相似。結(jié)構(gòu)圖像顯示，電位差下降時，電壓感受元件就會發(fā)生位移，拉動與中央孔道相連的一段肽鏈（來自PDB條目5vb8[激活態(tài)]和6p6w[靜息態(tài)]）。要是想仔細瞅瞅鈉通道的運動，還請去原網(wǎng)頁查看可互動的JSmol文件。

? ? 在人的一眾電壓門控鈉通道中咱最喜歡的是NAV1.5——心肌的主要鈉通道，擁有對河豚毒素沒那么敏感和失活較慢兩大特性。編碼它主體的基因是SCN5A，這貨在各種心臟病中存在感相當(dāng)高，它突變既與結(jié)構(gòu)性心臟病相關(guān)，也能引發(fā)比較單純的心電活動異常，比如什么長QT綜合征啦、Brugada綜合征啦、進行性心臟傳導(dǎo)障礙啦之類的；不僅如此，有的突變還能導(dǎo)致重疊表型，甚至還有上面提到的三個病一起表現(xiàn)的，很迷。另外，跟SCN5A突變相關(guān)的致命性心律失常容易被高迷走神經(jīng)張力觸發(fā)，有不少都是在休息或睡眠中發(fā)生的，很陰，直接導(dǎo)致我最初學(xué)NAV1.5時對它的印象不太好。（NAV1.5：我容易么我……）

? ? 再多說幾句，研究發(fā)現(xiàn)河豚毒素不是河豚自己合成的，而是與它共生的微生物合成的。而至于為啥河豚自己的鈉通道不鳥河豚毒素，是因為電壓門控鈉通道“P環(huán)”（圍成孔道的環(huán)結(jié)構(gòu)，許多類型的通道[電壓門控鈉\鈣\鉀通道之類]都有類似結(jié)構(gòu)）上的芳香族氨基酸對河豚毒素結(jié)合很重要，而河豚的鈉通道P環(huán)上邊的芳香族氨基酸突變成別的了。我們的NAV1.5對河豚毒素沒那么敏感也是類似的原因。

? ? 照例，因技術(shù)和能力限制，請前往原網(wǎng)頁以查看全文中所有超鏈接以及可互動的JSmol文件。墻裂推薦去PDB-101官網(wǎng)看原文，順便探索一下這個干貨滿滿的科普平臺。多說一句，不用怕全英文，實在不行一個一個查詞也行，再不濟網(wǎng)頁翻譯也可以。

封面來源：http://dx.doi.org/10.3390/jcm8071029（圖上這位就是NAV1.5，標(biāo)出了一堆與擴張型心肌病相關(guān)的突變）

原作者：David S. Goodsell

原文網(wǎng)址：https://pdb101.rcsb.org/motm/243

PDB-101首頁：https://pdb101.rcsb.org/

RCSB PDB首頁：https://www.rcsb.org/