急性髓系白血?。╝cutemyeloidleukemia，AML）起源于髓系干祖細胞，是成人最為常見的急性白血病。目前，除急性早幼粒細胞白血?。╝cutepromyelocyticleukemia，APL）外，AML的基本方案仍為阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物（如去氧柔紅霉素和柔紅霉素等）的化學(xué)治療（化療）方案，以及針對合適的患者采取造血干細胞移植的方案。約30%的新診斷AML病例中存在FMS樣的酪氨酸激酶3（FMS-liketyrosinekinase3，F(xiàn)LT3）突變，突變類型有內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（FLT3internaltandemduplication，F(xiàn)LT3-ITD）和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的點突變（FLT3tyrosinekinasedomainmutations，F(xiàn)LT3-TKD），而又以前者多見。FLT3突變常與高復(fù)發(fā)率和不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)，并且FLT3-ITD突變AML對傳統(tǒng)化療常存在耐藥性。目前，靶向FLT3的藥物大量涌現(xiàn)，包括第一代抑制劑sunitinib、sorafenib和midostaurin等以及第二代靶向藥物quizartinib、crenolanib和gilteritinib等。然而，由于長期藥效不明顯、耐藥性的產(chǎn)生、不良反應(yīng)較多、在部分群體中耐受性差等不利因素，F(xiàn)LT3抑制劑的臨床使用受到限制。因此，在FLT3突變AML中尋找更多潛在的治療靶點對于克服AML治療中的復(fù)發(fā)及耐藥問題具有重要的意義。

泛素-蛋白酶體（ubiquitin-proteasomesystem，UPS）系統(tǒng)是細胞中調(diào)控蛋白質(zhì)降解的一個重要途徑，對于細胞增殖、分化和凋亡等具有重要作用。近年來，這一系統(tǒng)也成為了血液腫瘤治療的靶標(biāo)，如蛋白酶體抑制劑bortezomib、carfilzomib等已被批準(zhǔn)用于套細胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的治療。去泛素化酶（deubiquitinase，DUB）是一類能夠去除泛素化蛋白質(zhì)上“泛素標(biāo)簽”的蛋白酶，具有拮抗蛋白質(zhì)經(jīng)UPS途徑降解的作用。DUB在腫瘤細胞中具有多種功能：可以穩(wěn)定癌蛋白從而使增殖相關(guān)信號通路異常激活，抑制腫瘤細胞分化，促進缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxiainduciblefactor，HIF）介導(dǎo)的腫瘤血管生成，通過促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）、增加基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）活性、影響與微環(huán)境的相互作用等機制促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。因此，使用靶向藥物抑制某些DUB是腫瘤治療的一種可行策略。

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來自上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系的研究團隊對泛素羧基末端水解酶L3（ubiquitincarboxyl-terminalhydrolaseL3，UCHL3）對FLT3-ITD陽性AML細胞的存活、分化及凋亡的影響展開研究，并通過敲低或抑制UCHL3研究UCHL3協(xié)同全反式維甲酸（all-trans-retinoicacid，ATRA）對FLT3-ITD陽性AML細胞存活的影響，為靶向UCHL3進行AML治療提供理論支持。

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研究人員采用Westernblotting檢測外源性導(dǎo)入FLT3-ITD質(zhì)粒和使用FLT3-ITD抑制劑對部分去泛素化酶蛋白表達量的影響；利用癌癥基因組圖（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）公共數(shù)據(jù)庫分析泛素羧基末端水解酶L3（ubiquitincarboxyl-terminalhydrolaseL3，UCHL3）在FLT3-ITD陽性患者中的表達情況及與AML患者預(yù)后的相關(guān)性；利用短發(fā)夾RNA（shorthairpinRNA，shRNA）技術(shù)在FLT3-ITD陽性AML細胞系中敲低所篩選出的去泛素化酶；采用細胞計數(shù)、CCK-8法、流式細胞術(shù)、瑞氏染色檢測所篩選出的去泛素化酶對AML細胞功能的影響以及敲低相應(yīng)的去泛素化酶或使用其抑制劑與全反式維甲酸（all-trans-retinoicacid，ATRA）的合加效應(yīng)。

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UCHL3敲低對FLT3-ITD陽性AML細胞系凋亡和分化的影響

結(jié)果顯示，Ba/F3細胞中表達FLT3-ITD后能夠顯著誘導(dǎo)UCHL3的表達，F(xiàn)LT3-ITD上調(diào)UCHL3促進AML細胞的存活，UCHL3與AML患者預(yù)后負(fù)相關(guān)；敲低或抑制UCHL3協(xié)同ATRA能夠抑制FLT3-ITD陽性AML細胞的存活，并且可通過促進凋亡及誘導(dǎo)分化增強其對ATRA的敏感性。

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泛素化是一種可逆的蛋白翻譯后修飾，通過將泛素與底物蛋白相連接，在調(diào)控蛋白質(zhì)穩(wěn)定性及定位等方面起關(guān)鍵作用?；贒UB在調(diào)控蛋白穩(wěn)態(tài)中的重要作用，發(fā)現(xiàn)疾病發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵DUB并開發(fā)小分子靶向抑制劑可以為腫瘤的臨床治療提供新的思路。

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