——O藥、Y藥已獲批適應(yīng)癥匯總——

本文主要匯總下FDA批準(zhǔn)的PD-(L)1/CTLA-4雙免疫組合方案獲批適應(yīng)癥情況，即主要是納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（nivolumab and ipilimumab ）組合方案獲批適應(yīng)癥。

我們首先回顧下FDA批準(zhǔn)的納武利尤單抗適應(yīng)癥：

FDA批準(zhǔn)的伊匹木單抗適應(yīng)癥：

——O藥聯(lián)合Y藥已獲批適應(yīng)癥匯總——

單靶點免疫檢查點抑制劑的治療效果總是有限，兩種免疫檢查點抑制劑聯(lián)用是否會獲得療效的增加，從機制上看是講得通的。

PD-(L)1與CTLA-4抑制劑雙免疫

• 在免疫調(diào)節(jié)活化階段：CTLA-4單抗可阻斷T細(xì)胞表面的CTLA-4分子與抗原呈遞細(xì)胞B7分子的結(jié)合，從而使B7能高效地與T細(xì)胞上的CD28結(jié)合，激活T細(xì)胞并促進其快速增殖，起到“點火”的作用

• 在免疫細(xì)胞效應(yīng)階段：PD-(L)1單抗可阻斷腫瘤細(xì)胞上的PD-L1與T細(xì)胞上的PD-1的結(jié)合，解除腫瘤細(xì)胞的免疫“剎車”作用，重新激活T細(xì)胞對腫瘤的識別和殺傷能力。

• 由此可見，抗CTLA-4與抗PD-(L)1作用于腫瘤免疫治療的不同階段，理論上具有良好的協(xié)同作用基礎(chǔ)

FDA批準(zhǔn)的O+Y適應(yīng)癥

但是限制O+Y在臨床應(yīng)用的不是其療效，而是聯(lián)合方案的毒副反應(yīng)較高。因此，施貴寶公司也開始嘗試對Y藥進行技術(shù)升級：

CTLA-4抑制劑升級丨從伊匹木單抗到靶向TME的雙抗

——CTLA-4與PD-1雙抗的毒副反應(yīng)——

布局PD-1/CTLA-4雙抗的企業(yè)眾多，進展最快的是國內(nèi)的康方生物自研產(chǎn)品AK104，也即卡度尼利單抗，2022年6月29日已經(jīng)國內(nèi)獲批上市，獲批的適應(yīng)癥為：適用于既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。

Tetrabody技術(shù)平臺

該雙抗是基于康方生物的Tetrabody核心技術(shù)平臺，將康方自主研發(fā)的、已經(jīng)獲批上市的抗PD-1單抗（派安普利單抗）的全部結(jié)構(gòu)與授讓給默沙東的抗CTLA-4單抗（AK107、MK1308）的scFv片段結(jié)合，最終形成了可靶向PD-1和CTLA-4靶點的人源化四聚體雙特異性抗體—AK104。

AK104作用機制如下：

與正常組織和外周血細(xì)胞相比，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞共同表達PD-1和CTLA-4的水平要高得多，因此，抗PD-1/CTLA-4雙特異性抗體在腫瘤組織富集方面優(yōu)于正常組織將有助于提高療效和安全性。

目前可用于聯(lián)合治療的抗PD-1和抗CTLA-4抗體，在應(yīng)用中，F(xiàn)c段所介導(dǎo)的ADCC、ADCP對療效和安全性的影響也是非常大的。

此外，腫瘤微環(huán)境中活化的巨噬細(xì)胞通過分泌促炎細(xì)胞因子，如IL-6和IL-8，在介導(dǎo)免疫抑制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Fc段改造，旨在消除與FcγRs和C1q的結(jié)合，從而最大限度地減少淋巴細(xì)胞損失和巨噬細(xì)胞釋放抗體依賴性細(xì)胞因子，從而有效減少irAE和免疫治療中的不良預(yù)后。

綜上可見，AK104的作用機制，重點強調(diào)了腫瘤富集的優(yōu)勢。

無獨有偶，阿斯利康的MEDI5752（PD-1/CTLA-4雙抗），在其機制介紹中，也提到了腫瘤富集的作用優(yōu)勢。2021年5月，阿斯利康在AACR官方期刊Cancer Discovery上發(fā)表了PD-1/CTLA-4雙抗作用機制的研究文章。

綜上所述，康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗與阿斯利康的PD-1/CTLA-4雙抗設(shè)計不同，但都強調(diào)了對共表達PD-1和CTLA-4的T細(xì)胞的親和力。相較于PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體難以摒除掉的毒性，主要聚焦在CTLA-4抗體在體內(nèi)的廣泛結(jié)合CTLA-4靶點，導(dǎo)致的毒性增加。這也是施貴寶公司正在基于伊匹木單抗進行三款CTLA-4抗體進行改造的主要方向，就是如何聚焦于腫瘤微環(huán)境，防止CTLA-4抗體在體內(nèi)的廣泛分布結(jié)合。期待未來改良版的雙免疫組合方案的療效和安全性如何？雙抗又會開拓哪些適應(yīng)癥？